Toxischer »Todeskomplex« induziert Gedächtnisverlust

FP802 ist ein niedermolekularer »TwinF-Interface-Inhibitor«. Dies sind Wirkstoffe, die physikalisch die Wechselwirkung der eNMDA-Rezeptoren mit dem TRPM4-Kationenkanal stören und so die toxische Signalübertragung dieses Komplexes unterbinden. Damit unterscheiden sich TwinF-Interface-Inhibitoren von klassischen NMDAR-Inhibitoren wie beispielsweise Memantin, denn beim Einsatz von TwinF-Interface-Inhibitoren bleiben die lebenswichtigen physiologischen Funktionen der synaptischen NMDAR erhalten.

Mäuse, die mit FP802 behandelt worden waren, zeigten deutlich bessere Leistungen in einschlägigen Verhaltenstests. Zudem ergaben elektronenmikroskopische Mitochondrien-Untersuchungen in den mit FP802-behandelten Tieren eine Normalisierung der in den unbehandelten Tieren erkennbaren gestörten Mitochondrialstruktur, was die Hypothese eines mitoprotektiven Primäreffekts der Komplexdisruption durch FP802 stützt.

Ebenfalls zeigte FP802 positive Effekte auf die dendritische Architektur und auf die Dichte exzitatorischer und inhibitorischer Synapsen. Diese Befunde belegen eine breitbandige strukturelle Neuroprotektion bis hin zur postsynaptischen Nanomorphologie.

Schließlich resultierte eine FP802-Behhandlung der Mäuse in einer starke Reduzierung der Plaquelast in Hippocampus und Kortex um etwa 25 bis 40 Prozent, nicht jedoch in einer vollständigen Verhinderung der Plaquebildung.

Mechanistisch diskutieren die Autoren eine sogenannte Feed‑forward‑Schleife. Danach erhöhen reaktive Sauerstoffspezies (ROS) direkt via Mitochondrienschäden und indirekt via Transkriptions‑Repression antioxidativer Programme das extrasynaptische eNMDAR/TRPM4‑Signaling, was die Aβ‑Aggregation begünstigt und die Clearance der Aggregate hemmt.

Umgekehrt verschlechtert Aβ die Glutamat-Clearance, was die Extrasynapsen weiter stimuliert. Durch Interferenz von FP802 mit dem Komplex werden die Mitochondrien geschützt und genregulatorische Programme stabilisiert, was sekundär die Plaquelast senkt.

Die Studie adressiert somit eine lang diskutierte Rolle des NMDA-Rezeptors bei der Alzheimer-Demenz, vermeidet aber die Auslegungsprobleme klassischer Kanalblocker durch zielgerichtete Entkopplung des Todeskomplexes.