 |  | Theo Dingermann |
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16.02.2026 09:00 Uhr |
Ein bestimmtes Protein des Adenovirusvektor des Impfstoffs hat molekulare Ähnlichkeit mit dem Thrombozytenfaktor 4. / © Getty Images/Micro Discovery
In einer aktuellen Publikation im Wissenschaftsjournal »New England Journal of Medicine« (NEJM) berichten Forschende um Dr. Jing Jing Wang vom College of Medicine and Public Health am Flinders Health and Medical Research Institute in Adelaide, Australien, und Dr. Linda Schönborn vom Department für Transfusionsmedizin der Universitätsmedizin Greifswald über einen mechanistischen Durchbruch zum Verständnis der Pathogenese der vakzininduzierten immunthrombotischen Thrombozytopenie (VITT).
Zur Erinnerung: Seit März 2021 wurden Fälle ungewöhnlicher Hirnvenenthrombosen beobachtet, die von einem Blutplättchenmangel begleitet waren, und vor allem nach einer Impfung mit dem Covid-19-Impfstoff Vaxzevria® von Astra-Zeneca auftraten. Im Mai 2021 wurde diese Komplikationen dann als Nebenwirkung in die Fachinformation für den Impfstoff aufgenommen.
Während bereits bekannt war, dass VITT durch plättchenaktivierende Anti-PF4-Antikörper vermittelt wird, blieb der auslösende Antigenreiz sowie die immunologische Fehlsteuerung bislang unklar. Jetzt konnten die Forschenden aus Australien und Greifswald eine molekulare Mimikry zwischen dem hochkonservierten Adenovirus-Core-Protein pVII und dem Thrombozytenfaktor 4 (PF4) in Kombination mit einer hochspezifischen somatischen Hypermutation in einem Antikörper als zentrale pathogenetische Achse aufklären.
Die Forschenden sequenzierten Anti-PF4-Antikörper aus 21 VITT-Patienten. Zusätzlich analysierten sie die Immunglobulin-Leichtketten-Hypervariablen-Regionen bei insgesamt 100 Betroffenen. Es zeigte sich bei den Anti-PF4-Antikörpern ein bemerkenswertes molekulares Fingerabdruckmuster. Denn nahezu alle Patienten trugen das Leichtketten-Allel IGLV3-21*02 oder *03.
Charakteristisch für diese Allele ist eine identische somatische Punktmutation in der Hypervariablen Region 1 (CDR1) der leichten Antikörperketten. Dabei handelt es sich um einen Austausch eines positiv geladenen Lysins gegen eine negativ geladene Glutaminsäure an Position 31 (K31E). Diese Mutation war nicht keimbahnkodiert, sondern war konsistent erst im Laufe der Antikörperreifung somatisch erworben worden.
Strukturell führt die K31E-Mutation gemeinsam mit einem ebenfalls negativ geladenen Glutaminsäure-Asparaginsäure (ED)-Motiv in der schweren Kette zur Ausbildung einer stark negativ geladenen Antigenbindungsstelle. Dieses begünstigt die hochaffine Bindung an den stark kationischen PF4.
Funktionell bestätigten rekombinant hergestellte VITT-Antikörper (CR22046 und CR23004) die pathogene Relevanz. Sie banden konzentrationsabhängig an PF4, aktivierten Thrombozyten in PF4-abhängigen Tests und induzierten in einem humanisierten Mausmodell eine ausgeprägte Thrombozytopenie sowie Thrombosen, einschließlich zerebraler Sinusvenenthrombosen.
Die Rückmutation in den Keimbahnzustand (E31K) führte zu einem drastischen Verlust der PF4-Bindungsaffinität und zu einem nahezu vollständigen Wegfall der thrombozytenaktivierenden und prothrombotischen Wirkung in vitro und in vivo. Dies zeigt, dass die K31E-Hypermutation als essenzieller molekularer Schalter für die Pathogenität verantwortlich zu machen ist.
Die entscheidende Frage nach dem initialen Antigen wurde durch differenzielle Affinitätsreinigung und spezifischer Massenspektrometrie beantwortet. Danach zeigten Antikörper gegen intakte Adenovirus-Partikel oder andere virale Strukturproteine keine klonale Überlappung mit den pathogenen Anti-PF4-Antikörpern. Dagegen enthielten IgG-Fraktionen, die gegen das Core-Protein pVII gerichtet waren, identische Sequenzmotive wie die jeweiligen Anti-PF4-Antikörper desselben Patienten. Diese klonale Identität stellt einen besonders überzeugenden Beleg für eine molekulare Mimikry dar.
Die Forschenden entwickeln schließlich ein zweistufiges immunologisches Modell. Danach induziert zunächst eine primäre Adenovirus-Exposition eine polyklonale Anti-pVII-Antwort bei Trägern des IGLV3-21*02/*03-Allels. Bekommen diese Patienten dann einen Booster entweder durch eine Adenovirus-Vektorimpfung oder durch eine Adenovirus-Infektion expandieren diese Gedächtnis-B-Zellen. In seltenen Fällen entsteht durch eine somatische Hypermutation die K31E-Variante, die nun hochaffin PF4 erkennt.
Die resultierenden PF4-IgG-Immunkomplexe überwinden das elektrostatische Abstoßungspotential zwischen PF4-Molekülen, führen zur Oligomerisierung und aktivieren Thrombozyten über FcγIIa-Rezeptoren (FcγRIIa), was klinisch als Thrombose bei Thrombozytopenie manifest wird.
Die extrem geringe Inzidenz von VITT erklärt sich somit durch die Notwendigkeit zweier seltener Bedingungen:
Aus diesen Erkenntnissen lassen sich auch Hinweise für die Weiterentwicklung adenoviraler Vektorimpfstoffe ableiten. So könnte eine gezielte Modifikation oder Substitution des pVII-Proteins theoretisch das Risiko der Fehlsteuerung reduzieren, ohne die Plattformvorteile, die adenovirale Vektoren zweifellos bieten, zu verlieren.
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