Suspensionsgrundlagen im Vergleich

Nachdem lange Zeit pädiatrische Formulierungen vor allem in Form von Kapseln hergestellt wurden, zeigt sich mittlerweile ein deutlicher Trend zur Herstellung von Suspensionen. Forciert wird dieser Trend nicht nur durch die zunehmende Verordnung seitens der Kinderärzte, sondern auch durch die zahlreichen mittlerweile verfügbaren Suspensionsgrundlagen, die eine schnelle und einfache Rezepturherstellung versprechen.

Die Zusammensetzung und auch die Darreichungsformen (flüssig/Pulver) der verschiedenen Suspensionsgrundlagen sind unterschiedlich (Tabelle 1). Das ZL untersuchte, wie sich das Sedimentationsverhalten, die Redispergierbarkeit und die Wirkstoffstabilität der verschiedenen Grundlagen auf die Dosierbarkeit einer Hydrcortison-Suspension auswirkt.

Mit den aufgeführten sechs Suspensionsgrundlagen wurden jeweils Hydrocortison-Suspensionen in einer Konzentration von 1 mg/ml gefertigt. Die Herstellung erfolgte gravimetrisch mittels Fantaschale und Pistill gemäß dem dreistufigen Schema für Suspensionszubereitungen nach DAC/NRF-Text I.6.3.2. Dies war auch bei dem SyrSpend® SF PH 4 und SyrSpend® SF PH 4 NEO Pulver notwendig, da zum Zeitpunkt der Untersuchung das Pulver nicht wie jetzt in graduierten 100-ml-Flaschen geliefert wurde, sondern in nicht graduierten Dosen. Diese erlaubten nicht die vom Hersteller empfohlene volumenbasierte Herstellung. Neuste Untersuchungen zur Herstellung der Suspensionen durch Beimischung des Wirkstoffes zum SyrSpend® SF PH 4 Pulver in der nun jeweils mitgelieferten 100-ml-markierten Flasche und anschließendes Auffüllen mit Wasser bis zur Volumenmarkierung gefolgt von kräftigem Schütteln lassen keine Probleme bei Umsetzung der volumenbasierten Herstellerempfehlung vermuten.

Die Lagerung der Zubereitungen erfolgte bei Raumtemperatur (21 bis 23 °C) in Klarglas-Medizinflaschen, die mit Aluminiumfolie vor Licht geschützt wurden. Der richtige Wirkstoffgehalt wurde zum Startzeitpunkt durch einen dreifachen Probenzug mithilfe von Kolbendosierpipetten sichergestellt. Die Gehaltsbestimmung erfolgte mittels ZL-validierter HPLC-UV-Analytik bei 242 nm.

Über einen Zeitraum von 14 Tagen wurden pro Suspensionsgrundlage arbeitstäglich an zehn Tagen drei Proben geprüft, während jeweils eine Zubereitung als Kontrollprobe erst nach 14 Tagen analysiert wurde. Die Sedimenthöhe wurde bei den arbeitstäglich untersuchten Proben nach einer Lagerung über 24 Stunden visuell mit einem Lineal abgeschätzt. Anschließend erfolgte die Redispergierung nach einem einheitlichen Schema mit fünf Kippbewegungen. Die geringe Anzahl an Schüttelbewegungen soll die Entnahme durch den nicht geschulten Anwender simulieren.

Aus jeder Zubereitung wurden arbeitstäglich jeweils direkt nach der Redispergierung und nach einer Wartezeit von fünf Minuten Proben entnommen und auf ihren Wirkstoffgehalt untersucht. Bezogen auf den deklarierten Gehalt wurde ein Gehalt von 90 bis 110 Prozent als stabil angesehen. Zudem wurde das Sedimentationsverhalten visuell begutachtet.

Die Ergebnisse des Sedimentationsverhaltens sind in Tabelle 2 zusammengefasst, die Abbildungen 1 und 2 zeigen die Stabilität des Wirkstoffgehalts an Hydrocortison über den Prüfzeitraum von 14 Tagen.

Die Suspensionsgrundlage SyrSpend® SF flüssig und das ADKA Basissuspensionsmedium zeigten bei einem konstanten Wirkstoffgehalt über den gesamten Prüfzeitraum keinerlei Sedimentationsbildung.

Bei den Pulvern SyrSpend® SF PH4 und SyrSpend® SF PH4 NEO war jeweils ein feines, lockeres Sediment sichtbar, das nur zum Teil aufgeschüttelt werden konnte und einen Bodensatz am Flaschenboden zurückließ. Eine nach sieben Tagen sichtbare dunkle punktförmige Verfärbung könnte möglicherweise auf einen mikrobiellen Befall zurückgeführt werden. Über den gesamten Prüfzeitraum lag der Wirkstoffgehalt des Hydrocortisons innerhalb der zulässigen Grenzen von 90 bis 110 Prozent.

Die Verwendung der NRF-Stammzubereitung S.52. führte nach etwa sieben Tagen zur Bildung eines Sediments, welches sich nicht mehr vollständig aufschütteln ließ und als Bodensatz über den gesamten Flaschenboden verteilt war. Auch hier wirkte sich die Sedimentbildung nicht negativ auf den Wirkstoffgehalt aus.

Ein flächendeckendes, nicht vollständig aufschüttelbares Sediment am Flaschenboden wurde ebenfalls bei der Suspensionsgrundlage InOrpha® beobachtet. Hier betrug der Wirkstoffgehalt in den abgenommenen Proben sowohl direkt nach der Resuspendierung als auch nach fünf Minuten Wartezeit an den Tagen 9 und 10 nur noch 88 Prozent.

Bei allen Suspensionsgrundlagen zeigte sich kein Unterschied zwischen der direkt nach der Resuspendierung und der nach fünf Minuten Wartezeit gewonnenen Probe.

Am Beispiel von Hydrocortison konnte gezeigt werden, dass die Herstellung einer Suspension tatsächlich eine Alternative zur Kapselherstellung darstellen kann. Für die SyrSpend-Suspensionsgrundlagen SyrSpend® SF PH4 flüssig, SyrSpend® SF PH4 Pulver und SyrSpend®SF PH4 NEO Pulver, das ADKA Basissuspensionsmedium und die Grundlage zum Einnehmen nach NRF S.52. ist eine konstante Wirkstoffdosierung mit 1 mg/ml Hydrocortison auch bei Bildung eines lockeren nicht vollständig aufschüttelbaren Sediments gewährleistet. Eine zeitliche Verzögerung der Dosisentnahme von bis zu fünf Minuten nach dem Schütteln erwies sich in Bezug auf die Dosiergenauigkeit bei allen Suspensionsgrundlagen als unkritisch.

Lediglich die Suspensionsgrundlage InOrpha® führte bei einem ebenfalls geringen Sedimentationsverhalten zu einer geringeren Wirkstoffdosierung in den abgenommenen Proben sofort nach der Redispergierung und demzufolge auch nachdem die Suspension fünf Minuten lang stehen gelassen wurde. Daher kann die Verarbeitung von Hydrocortison in der Grundlage InOrpha® nicht empfohlen werden. Das SyrSpend® SF PH4 Pulver sollte aufgrund der fehlenden Konservierung im Kühlschrank gelagert werden, um das Risiko eines mikrobiellen Befalls so gering wie möglich zu halten.

Auch wenn die untersuchten Hydrocortison-Suspensionen bereits durch fünf Kippbewegungen ausreichend homogenisiert wurden und bis auf eine Ausnahme eine sichere Wirkstoffdosierung gewährleistet war, sollte der Patient in der Apotheke auf die Notwendigkeit des ausreichenden Schüttelns hingewiesen werden. Zusätzlich ist die Verwendung von Kolbenpipetten als Applikationshilfsmittel für eine exakte und sichere Dosierung der Suspensionen unabdingbar.