Wirkstoff-Screening

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Suche nach Schutz für Zapfen-Photorezeptoren

Eine Ursache für Erblindung ist der Verlust von Zapfen-Photorezeptoren, etwa bei altersbedingter Makuladegeneration oder Retinitis pigmentosa. Trotz intensiver Forschung gibt es bislang keine effektiven Strategien zur langfristigen Erhaltung dieser Zellen. Dies könnte sich mittelfristig ändern. Denn Schweizer Forschende stelle ein neuartiges, zelltypspezifisches Screening-System Für Wirkstoffe vor, das auf humanen retinalen Organoiden basiert. Organoide sind dreidimensionale Miniorgane, mit deren Hilfe sich Wirkstoffscreenings sehr viel realistischer durchführen lassen als beispielsweise in Zellkultursystemen.

Das Team um Dr. Stefan E. Spirig vom Institut für Molekulare und Klinische Ophthalmologie in Basel, Schweiz, generierte rund 20.000 dreidimensionale Organoide, in denen die in der Makula konzentrierten Zapfen-Photorezeptoren, die für das Lesen, das Erkennen von Gesichtern und die Farbwahrnehmung unerlässlich sind, durch das grün-fluoreszierende Protein (GFP) selektiv markiert waren. 

Durch Glukoseentzug erzeugten die Forschenden ein reproduzierbares Degenerationsmodell, das innerhalb von sieben Tagen zu einem Verlust von etwa 40 Prozent der Zapfen führte. Dies öffnete für das Forscherteam ein geeignetes Fenster, um protektive ebenso wie toxische Effekte von Wirkstoffen zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Arbeit veröffentlichten die Forschenden jetzt im dem Wissenschaftsjournal »Neuron«.

In einem umfangreichen Screening testeten die Forschenden mehr als 2700 Wirkstoffe an den retinalen Organoiden. Dabei zeigten sich klare Muster: Einige Wirkstoffklassen stellten sich als schädlich für Zapfen-Photorezeptoren heraus und weisen damit auf mögliche Sicherheitsrisiken hin. Mehrere andere Substanzen wurden hingegen identifiziert, die Zapfen-Photorezeptoren vor Degeneration schützen. 

Besonders auffällig war die ausgeprägte Toxizität breit wirksamer Histondeacetylase-(HDAC)-Inhibitoren der Klassen I/II, die konsistent zu einem signifikanten Verlust von Zapfen führten. Histon-Deacetylasen fungieren als eine Art »Radiergummi« für epigenetische Acetylierungsmarkierungen an Lysinresten in den Histonen, die die genomische DNA stabilisieren. Die Entfernung der Acetylgruppen ermöglicht eine dichtere Packung des Chromatins und damit die Ausbildung von Heterochromatin, was zu einer Transkriptionsrepression führt.

Der Befund, dass sich HDAC-Inhibitoren auf Zapfen-Photorezeptoren toxisch auswirken, hebt die besondere Vulnerabilität dieser Zellen gegenüber epigenetischen Eingriffen hervor, was für die Entwicklung entsprechender Therapeutika in ganz anderen Indikationen bedeutend ist.