Pan-Coronavirus-Inhibitoren auf der Spur

In ihrer Studie infizierten Forscher um die Erstautoren Ruofan Wang vom Chan Zuckerberg Biohub in San Francisco und Camille R. Simoneau von den Gladstone Instituten in San Francisco menschliche Zellen entweder mit SARS-CoV-2 oder zwei anderen Coronaviren, die banale Erkältungen verursachen. Alle drei Viren töteten die Zellen ab. Als nächstes setzte das Forscherteam die CRISPR-Cas9-Gen-Editierungs-Technologie ein und untersuchte, welche Mutationen die Zellen weniger anfällig für Coronaviren machten.

Einige Ergebnisse waren nicht überraschend. Beispielsweise ist bekannt, dass der humane ACE2-Rezeptor von SARS-CoV-2 benötigt wird, um in menschliche Zellen einzudringen. Folgerichtig wurden Zellen mit einer Mutation im ACE2-Gen nicht mehr mit SARS-CoV2 infiziert oder getötet. Andere Ergebnisse waren jedoch weniger erwartet worden. So fanden die Forscher heraus, dass bestimmte andere genetische Mutationen alle drei Coronaviren daran hinderten, die Zellen erfolgreich zu infizieren und abzutöten. Dies waren Mutationen in Genen, die das Gleichgewicht zweier Arten von Lipidmolekülen in menschlichen Zellen steuern, nämlich Cholesterol und Phosphatidylinositolphosphat (PIP). Den Forschern zufolge wird Cholesterol benötigt, damit einige Viren in Zellen gelangen können. Dies war kürzlich für SARS-CoV-2 gezeigt worden. Von PIP sei bekannt, dass es eine Rolle bei der Bildung von kleinen Vesikeln spiele, mit denen Viren zum Beispiel in Zellen wanderten.

Um die Bedeutung der Cholesterol- und PIP-Gene für die Coronavirus-Infektion zu überprüfen, entwickelten die Forscher menschliche Zellen, denen diese Gene vollständig fehlen, und infizierten sie mit dem Virus. Diese Zellen waren vor einer Infektion durch alle drei Viren geschützt. In ähnlicher Weise waren die Zellen weniger anfällig für eine Infektion durch eines der Viren, wenn das Team Substanzen zum Einsatz brachte, die das Gleichgewicht von PIP oder Cholesterol störten.

In der Zusammenfassung identifizieren die Forscher in Kalifornien nicht nur die PIP-Biosynthese und die Cholesterol-Homöostase als kritische Wirtswege, die die Infektion durch alle drei Coronaviren unterstützen. Sie glauben auch, neue Targets für wirksame Medikamente gegen Coronaviren damit finden zu können. Weitere Arbeiten seien aber erforderlich, um die Wirksamkeit von Arzneimitteln gegen PIP und Cholesterol zu testen und um festzustellen, ob sie das Viruswachstum wirksam stoppen können, ohne gefährliche Nebenwirkungen zu verursachen.

Unter anderem sammelten die Forscher erste positive Erfahrungen mit Hemmstoffen der Kinase PIKfyve, die für die PIP-Biosynthese wichtig ist. Interessanterweise ist der Wirkstoff Apilimod ein PIKfyve-Inhibitor. Er wurde in einer anderen Untersuchung bei einem Screening von mehr als 12.000 Kandidaten als geeigneter Kandidat gegen SARS-CoV-2 identifiziert. Eine klinische Studie mit Apilimod bei Covid-19 läuft bereits.