Osilodrostat bremst Cortisolüberproduktion

Das endogene Cushing-Syndrom ist eine seltene Erkrankung, die auf einer Überproduktion des Hormons Cortisol in der Nebennierenrinde beruht.  Dabei werden zwei Formen unterschieden. Beim hypothalamisch-hypophysären Typ (Morbus Cushing, zentrales Cushing-Syndrom) verursacht ein Adrenocorticotropin-(ACTH-)produzierendes Hypophysen-Adenom die Überfunktion. Deutlich seltener ist das ACTH-unabhängige Cushing-Syndrom; hier ist meist ein Nebennierenrinden-Tumor für die überschießende Cortisolproduktion verantwortlich.

Das klinische Bild des Cushing-Syndroms ist sehr heterogen und geprägt von den vielfältigen langfristigen Effekten der Glucocorticoide auf Organe und Gewebe. Symptome und Komorbiditäten sind unter anderem Dehnungsstreifen der Haut, Vollmondgesicht, Stammfettsucht und Atrophie der Muskulatur an Armen und Beinen, allgemeine Schwäche, Osteoporose, Glucoseintoleranz und metabolisches Syndrom, arterielle Hypertonie, Wundheilungsstörungen, verstärkte Blutungsneigung und thromboembolische Komplikationen. Ebenso können die Infektanfälligkeit steigen oder neuropsychiatrische Störungen wie Depressionen und Angst auftreten. Die Sterblichkeit ist vor allem aufgrund der Herz-Kreislauf-Komplikationen deutlich erhöht. Haupttherapieziel ist daher die Normalisierung des Cortisolspiegels, unter anderem durch chirurgische Entfernung des Hypophysen-Tumors, bilaterale Adrenalektomie oder Medikamente wie Osilodrostat oder das ältere Metyrapon (Metopiron®), die die Steroidsynthese unterdrücken.

Zusätzliche Kontrollen werden vor allem in Situationen mit erhöhtem Cortisolbedarf empfohlen, zum Beispiel bei hoher körperlicher oder psychischer Belastung. Starke Enzyminduktoren und -inhibitoren können die Osilodrostat-Exposition beeinflussen; daher sind vermehrte Kontrollen nötig, wenn solche Medikamente an- oder abgesetzt werden.

In klinischen Studien lag die übliche Erhaltungsdosis zwischen 2 und 7 mg zweimal täglich. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 30 mg zweimal täglich. 

Osilodrostat inhibiert das Enzym 11β-Hydroxylase (CYP11B1), das für den letzten Schritt der Cortisolbiosynthese in der Nebenniere verantwortlich ist. Seine Wirksamkeit und Sicherheit wurden in einer prospektiven Phase-III-Studie bei 137 Patienten mit Morbus Cushing untersucht. Nach einer 26-wöchigen offenen Phase, in der alle Patienten Osilodrostat erhielten, folgte eine achtwöchige Entzugsphase, in der sie randomisiert entweder Osilodrostat oder Placebo bekamen, gefolgt von einer offenen Phase mit Verum.

Die Anfangsdosis von 2 mg Osilodrostat zweimal täglich konnte in der zwölfwöchigen Anfangsphase auftitriert werden. Der primäre Endpunkt war der Vergleich der Rate an vollständigem Ansprechen am Ende der Entzugsphase (Woche 34) in der Verum- und der Placebogruppe. Das vollständige Ansprechen war definiert als mittleres freies Cortisol im Harn (mUFC, abgeleitet aus drei 24-Stunden-Urinsammlungen) unter oder gleich der Obergrenze des Normbereichs (ULN). Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Rate des vollständigen Ansprechens in Woche 24, also vor der Absetzphase.

Der primäre Studienendpunkt wurde erreicht: Am Ende der Entzugsphase hatten signifikant mehr Patienten (31 von 36) mit Osilodrostat ohne Dosiserhöhung einen normalen mUFC-Wert als in der Placebo-Gruppe (10 von 34). Mehr als die Hälfte aller Patienten (53 Prozent) erreichte den sekundären Endpunkt und zwei Drittel hatten ein normales mUFC am Ende der 48-wöchigen Studie. Infolge der reduzierten Cortisolspiegel verbesserten sich kardiovaskuläre und metabolische Parameter wie Körpergewicht, Taillenumfang, Langzeitblutzucker und Blutdruck.

Die in der Phase-III-Studie am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Nebenniereninsuffizienz (51 Prozent), Fatigue (44 Prozent), Ödembildung (21 Prozent), Übelkeit und Erbrechen (42 und 22 Prozent) sowie Kopfschmerzen (34 Prozent).

Wichtig ist, dass Osilodrostat dosisabhängig das QT-Intervall des Herzens verlängern und damit Herzrhythmusstörungen auslösen kann. Daher muss der Arzt vor Therapiebeginn und innerhalb einer Woche danach sowie anschließend je nach klinischer Indikation ein EKG aufnehmen. Patienten mit einem QTc-Intervall länger als 480 ms sollten einen Kardiologen aufsuchen. Eine Unterversorgung mit Kalium, Calcium und Magnesium muss vor Therapiestart korrigiert und die Elektrolytwerte müssen regelmäßig kontrolliert werden.