Glukagon und GLP-1

-

Olivenöl vor dem Essen senkt Blutzuckerspitzen

Dass die Reihenfolge der Nahrungsaufnahme die postprandiale Glucosekonzentration beeinflusst, ist bereits aus früheren Untersuchungen bekannt. Werden Gemüse, Proteine oder Fette vor kohlenhydratreichen Lebensmitteln verzehrt, fällt der anschließende Blutzuckeranstieg häufig geringer aus. Als wesentliche Mechanismen gelten eine verzögerte Magenentleerung und die Freisetzung gastrointestinaler Hormone, insbesondere des Inkretins Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1). Welche Bedeutung dabei dem ebenfalls durch Nahrungsfette stimulierten Glukagon und der neuronalen Regulation der Magenmotilität zukommt, war bislang jedoch weitgehend ungeklärt.

Ein internationales Forschungsteam um Yanyan Liu von der Gifu University Graduate School of Medicine in Gifu, Japan, hat diese Zusammenhänge nun systematisch an Mäusen untersucht. Die Forschenden verabreichten den Tieren Olivenöl entweder 15 Minuten vor oder 15 Minuten nach einer oralen Glucosebelastung. Eine Kontrollgruppe erhielt vor der Glucosegabe ausschließlich Wasser. Die verwendete Olivenölmenge betrug 5 ml/kg Körpergewicht, die Glucosedosis 2 g/kg. Die Ergebnisse der Arbeit publizierte das Team im Fachjournal »Diabetes«.

Das Ergebnis war eindeutig: Erhielten die Mäuse das Olivenöl vor der Glucose, fiel der Blutzuckeranstieg nach 15 und 30 Minuten signifikant geringer aus als in den beiden Vergleichsgruppen. Gleichzeitig verzögerte sich die Magenentleerung. Wurde das Öl dagegen erst nach der Glucose verabreicht, blieb dieser Effekt aus. Über den gesamten Beobachtungszeitraum von 120 Minuten unterschieden sich die Glucosekonzentrationen, gemessen als Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, allerdings nicht signifikant. Die Wirkung beschränkte sich somit im Wesentlichen auf die frühe postprandiale Phase.

Bemerkenswert war die hormonelle Reaktion. Die vorausgehende Olivenölgabe führte zu einer verstärkten Ausschüttung von GLP-1, des zweiten wichtigen Inkretins GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) sowie von Glukagon.

Die Insulinkonzentrationen unterschieden sich dagegen nicht wesentlich zwischen den Gruppen. Die Verbesserung der frühen postprandialen Glykämie beruhte demnach offenbar weniger auf einer gesteigerten Insulinsekretion als auf einer verlangsamten Magenentleerung und damit einer verzögerten Glucosezufuhr zum Dünndarm.

Besonders interessant ist dabei die Rolle des Glukagons. Das in den α-Zellen des Pankreas gebildete Peptidhormon gilt klassischerweise als Gegenspieler des Insulins, da es die hepatische Glucoseproduktion stimuliert und damit den Blutzuckerspiegel erhöht. Die aktuellen Ergebnisse verdeutlichen jedoch, dass Glukagon unter bestimmten physiologischen Bedingungen auch zur Begrenzung postprandialer Glucosespitzen beitragen kann. Seine hemmende Wirkung auf die Magenentleerung könnte dabei den blutzuckersteigernden Effekt auf die Leber überwiegen.

Um die beteiligten Signalwege genauer zu charakterisieren, untersuchten die Forscher genetisch veränderte Mäuse sowie Tiere, bei denen die Rezeptoren für Glukagon und GLP-1 pharmakologisch blockiert wurden. Bei Mäusen mit einem Defekt des Gens, das für Proglukagon und damit mehrere daraus entstehende Peptidhormone codiert, blieb die Wirkung des Olivenöls aus. Dagegen war sie bei Tieren ohne funktionsfähigen GLP-1-Rezeptor weitgehend erhalten.

Weitere Experimente zeigten, dass die alleinige Blockade des Glukagonrezeptors oder des GLP-1-Rezeptors den Effekt nicht vollständig aufhob. Erst die gleichzeitige Hemmung beider Rezeptoren beseitigte die nachweisbare Verzögerung der Magenentleerung und schwächte die blutzuckersenkende Wirkung deutlich ab. Die Forschenden schließen daraus, dass Glukagon und GLP-1 über teilweise redundante Signalwege an der Regulation der Magenentleerung beteiligt sind. Beide Hormonsysteme können sich in ihrer Wirkung offenbar zumindest teilweise gegenseitig ersetzen.

Eine weitere wichtige Rolle spielt der Nervus vagus. Nachdem die Forschenden Mäusen beide Vagusäste abgebunden hatten, waren die Effekte der Olivenölgabe auf die Magenentleerung und den Blutzuckerverlauf deutlich abgeschwächt oder nicht mehr nachweisbar. Die hormonelle Antwort blieb dagegen erhalten oder war sogar verstärkt.

Dies spricht dafür, dass die Ausschüttung der gastrointestinalen Hormone und die Umsetzung ihrer Signale in Veränderungen der Magenmotilität zumindest teilweise voneinander getrennte Prozesse darstellen. Allerdings verzögerte die Abbindung des Vagusnervs bereits die Magenentleerung, sodass sich aus diesen Experimenten keine zwingende Abhängigkeit der Olivenölwirkung von einer intakten vagalen Signalübertragung ableiten lässt.

Auch die Art des aufgenommenen Fettes beeinflusste die metabolische Reaktion. Neben Olivenöl zeigte insbesondere Leinöl eine ausgeprägte Wirkung auf die frühe postprandiale Glykämie und die Magenentleerung. Fischöl hatte dagegen nur geringe Effekte.

Unter den untersuchten gesättigten Fetten erwies sich Schweineschmalz als wirksamer als Kokosöl. Die Unterschiede könnten mit der Fettsäurezusammensetzung, der gastrointestinalen Verarbeitung der Lipide und der Aktivierung spezifischer Fettsäurerezeptoren zusammenhängen. Welche molekularen Mechanismen dafür im Einzelnen verantwortlich sind, blieb allerdings offen.

Von besonderer klinischer Bedeutung könnte sein, dass die Effekte auch in zwei unterschiedlichen Maus-Diabetesmodellen nachweisbar waren. Damit scheint der Mechanismus zumindest im Tiermodell auch bei eingeschränkter pankreatischer β-Zell-Funktion wirksam zu sein.

Die Ergebnisse eröffnen interessante Perspektiven für die Ernährungstherapie des Diabetes mellitus. Sie unterstreichen, dass nicht allein die Menge und Qualität der aufgenommenen Kohlenhydrate, sondern auch die zeitliche Abfolge der Nährstoffzufuhr für die postprandiale Stoffwechselregulation relevant ist.

Gleichzeitig erweitern sie das Verständnis der physiologischen Funktionen von Glukagon und GLP-1. Insbesondere Glukagon erscheint damit nicht ausschließlich als blutzuckersteigerndes Hormon, sondern als Bestandteil eines komplexen enteroendokrinen und neuronalen Regulationsnetzwerks.