Nichtstrukturprotein von SARS-CoV-2 als Übeltäter

In »Science« berichtet ein Forscherteam um Matthias Thoms von der Universität München ausführlich über Nsp1 und seine Funktion. Das Virusprotein ist kein Unbekannter. Bereits bei der ersten SARS-Epidemie Anfang des Jahrtausends hat man herausgefunden, dass dieser Virulenzfaktor im Wirtsorganismus die Proteinproduktion an den Ribosomen zum Erliegen bringt.

Was genau am Ribosom geschieht, wurde nun gezeigt: Nsp1 setzt an der 40S-Untereinheit des Ribosoms an. Mit einem Ende blockiert es den Eingang des Kanals, in den sich normalerweise die Messenger-RNA (mRNA) mit dem genetischen Bauplan einfädelt, heißt es in einer Pressemitteilung der Universität München. Die Folge: Die molekulare Maschine, die nach dem Ankoppeln einer zweiten Untereinheit die Aminosäureketten herstellt, steht still. Mit hochauflösender Kryoelektronenmikroskopie konnten die Wissenschaftler genaue dreidimensionale Details davon zeigen, wie sich das Virusprotein in eine spezielle Tasche des Ribosoms setzt, sich dort verklammert und den Kanal versperrt.

Der Shutdown der Proteinproduktion führt auch zu einem nahezu vollständigen Zusammenbruch einer entscheidenden Verteidigungslinie im Kampf gegen Virenangriffe: Er schaltet die angeborene Immunabwehr weitgehend aus. Experimente zeigten den Wissenschaftlern, dass Nsp1 beispielsweise die Interferon-Produktion im Körper deutlich behinderte.

Das Targeting der Tasche am Ribosom, an die Nsp1 bindet, könnte eine weitere potenzielle therapeutische Strategie sein. Thoms und Kollegen testeten unter anderem eine mutierte Form von Nsp1. Sie schauten in In-vitro- und in In-vivo-Experimenten, wie diese die Proteinproduktion im Zusammenhang mit der Immunantwort des Wirts beeinflussen konnte. Das Ergebnis: Die mutierte Version band nicht auf die gleiche Weise am Ribosom und legte die Proteinproduktion nicht lahm.

Der Einsatz eines Moleküls, das den Angriffspunkt des Virenproteins auf diese Weise maskiert, könnte einen therapeutischen Nutzen bringen. Die Wissenschaftler betonen, dass noch weitere Experimente zu machen und Fragen zu klären sind. Sie sind aber der Meinung, dass ihre Daten einen Ausgangspunkt für ein rationales strukturbasiertes Wirkstoffdesign darstellen könnten, das auf die Wechselwirkung zwischen Nsp1 und dem Ribosom abzielt.