Neuer Kinasehemmer bei Lungenkrebs im Handel

Eine Überaktivierung der MET-Rezeptor-Tyrosinkinase spielt eine wichtige Rolle bei Proliferation und Überleben von Tumorzellen. Im Normalfall bindet eine Ligase an die Juxtamembrandomäne von MET und steuert dadurch den Abbau von MET. Sogenannte MET-Exon-14-Skipping-Mutationen im Gen für die Kinase können zum Verlust der genannten Domäne und damit der Bindungsstelle der steuernden Ligase führen. Die Folge: MET wird weniger abgebaut und ist dauerhaft übermäßig aktiv. Auch nachgelagerte Signalwege fördern das Krebswachstum. METex14-Skipping kann in den Tumoren von circa 3 bis 4 Prozent des nicht kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC) nachgewiesen werden.

Sowohl das seit März verfügbare Tepotinib (Tepmetko®, Merck) als auch der Neuling Capmatinib (Tabrecta®, Novartis Pharma) sind selektive Hemmstoffe der MET-Rezeptor-Tyrosinkinase, die die MET-Phosphorylierung und damit auch nachgelagerte MET-abhängige Signalwege hemmen. Beide sind für die Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC mit METex14-Skipping zugelassen. Voraussetzung für den Einsatz ist, dass die Patienten zuvor mit einer Immuntherapie und/oder platinhaltigen Chemotherapie behandelt wurden. Zudem muss vor Beginn der Behandlung das Vorliegen von METex14-Skipping-Veränderungen mit einer validierten Testmethode bestätigt worden sein.

Die empfohlene Dosis beträgt 400 mg Capmatinib zweimal täglich. Diese kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Beim Auftreten bestimmter Nebenwirkungen muss der Arzt die Dosis gegebenenfalls reduzieren. Geringere Tabrecta-Dosierungen als 200 mg zweimal täglich wurden in klinischen Studien allerdings nicht untersucht. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, da der neue Wirkstoff bei diesen Patienten ebenfalls nicht untersucht wurde.

Basis für die Zulassung von Capmatinib sind Resultate der nicht randomisierten, offenen Phase-II-Studie Geometry mono-1 beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit METex14-Skipping-Mutation. Die meisten der 100 Patienten waren mit ein oder zwei systemischen Therapien vorbehandelt, drei Patienten hatten im Vorfeld bereits drei Therapielinien erhalten. In der Studie wurde die Gabe von Capmatinib solange fortgesetzt, bis eine Tumorprogression dokumentiert wurde, die Therapie nicht mehr vertragen wurde oder der Patient nach Ermessen des Prüfarztes keinen klinischen Nutzen mehr von der Therapie erfuhr. Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Dauer des Ansprechens. Die Ergebnisse: Die Gesamtansprechrate lag bei 44 Prozent. Bis auf einen Patienten mit einer Komplettremission handelte es sich sonst immer um Teilremissionen. Die Dauer des Ansprechens lag im Durchschnitt bei knapp zehn Monaten.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind periphere Ödeme (68 Prozent der behandelten Patienten), Übelkeit (44 Prozent), Fatigue (34 Prozent), Anstieg des Kreatinins (34 Prozent), Erbrechen (25 Prozent), Dyspnoe (23 Prozent), verminderter Appetit (21 Prozent) und Rückenschmerzen (21 Prozent).

Ein besonderer Warnhinweis in der Fachinformation bezieht sich auf die interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis. Bei Patienten unter Capmatinib-Therapie kam zu ILD/Pneumonitis, die tödlich verlaufen kann. Die Patienten sind daher auf pulmonale Symptome zu überwachen. Zudem gilt es, die Leberwerte und Pankreasenzyme ständig zu überprüfen.

Wegen des Risikos von Photosensibilitätsreaktionen sollten Patienten auch UV-Strahlung möglichst begrenzen, Sonnenschutz an exponierten Stellen auftragen sowie schützende Kleidung und Sonnenbrille tragen. Diese Maßnahmen sollten über mindestens sieben Tage nach der letzten Dosis fortgeführt werden.

In Sachen Wechselwirkungen sollte eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren vermieden werden, da dies die Wirksamkeit von Capmatinib einschränken könnte. Die gleichzeitige Anwendung von Capmatinib mit starken CYP3A-Inhibitoren kann die Plasmaspiegel des Krebsmedikaments erhöhen und in der Folge zu mehr Nebenwirkungen führen. Die Patienten sind in diesem Fall besonders engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu überwachen.

Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Tabrecta und über mindestens sieben Tage nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männliche Patienten mit Sexualpartnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und ebenfalls über mindestens sieben Tage nach der letzten Dosis Kondome verwenden.

Capmatinib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, die Behandlung ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich. Aufgrund der Möglichkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern sollten Frauen das Stillen während der Behandlung und über mindestens sieben Tage nach der letzten Dosis unterbrechen.