 |  | Brigitte M. Gensthaler |
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05.01.2022 07:00 Uhr |
Zanubrutinib ist ein Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor, der kovalent im aktiven Zentrum des Enzyms bindet und dessen Aktivität hemmt. Die BTK spielt eine bedeutende Rolle im B-Zell-Rezeptor-Signalweg. Beim Morbus Waldenström ist dieser Signalweg konstant aktiviert, bei mehr als 90 Prozent der Erkrankten durch eine MYD88-Mutation. Die Hemmung des Enzyms und damit der nachfolgenden Signalübertragung unterbricht Signalkaskaden, die für Proliferation, Migration, Chemotaxis und Adhäsion von B-Zellen notwendig sind.
Sicherheit und Wirksamkeit wurden in einer dreiarmigen randomisierten Studie mit Zanubrutinib im Vergleich zu Ibrutinib bei BTK-Inhibitor-naiven erwachsenen Patienten mit Morbus Waldenström beurteilt (ASPEN-Studie). Eingeschlossen waren 201 Patienten mit MYD88 Mutation, die entweder täglich 320 mg Zanubrutinib oder 420 mg Ibrutinib bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität bekamen. In einem dritten Studienarm erhielten 28 Patienten mit MYD88-Wildtyp 320 mg Zanubrutinib. Primärer Endpunkt war das komplette und das sehr gute partielle Ansprechen (VGPR).
Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 19,4 Monate. Von den rezidivierten/refraktären Patienten erreichten unter Ibrutinib 19,8 und unter Zanubrutinib 28,9 Prozent ein VGPR. Der Unterschied war nicht signifikant. Es gab kein komplettes Ansprechen. Bei den Patienten mit MYD88-Wildtyp lag die VGPR-Rate bei fast 27 Prozent. Nach 18 Monaten waren 84 bis 85 Prozent der Patienten progressionsfrei. Bei einer weiteren Nachbeobachtung über 30 Monate betrug das progressionsfreie Überleben 77,6 versus 84,9 Prozent (Ibrutinib versus Zanubrutinib).
Das Sicherheitsprofil des Neulings war günstiger als das von Ibrutinib. So war das Risiko für Vorhofflimmern geringer; ebenso traten Blutungen, Diarrhö, periphere Ödeme, Muskelkrämpfe und Lungenentzündung seltener auf. Dies galt auch für Nebenwirkungen, die zum Therapieabbruch oder zu Unterbrechungen führten. Trotz einer höheren Neutropenie-Rate unter Zanubrutinib war die Rate an schweren Infektionen in beiden Studienarmen vergleichbar.
Häufigste Nebenwirkungen waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Infektionen der oberen Atemwege sowie Blutungen/Hämatome. 21 bis 30 Prozent der Patienten erlitten Hautausschlag, Blutergüsse, Anämie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Durchfall, Pneumonie und Husten. Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher waren Neutropenie, Pneumonie, Thrombozytopenie und Anämie.
In der Fachinformation finden sich Warnhinweise auf Blutungen (erhöhtes Risiko bei Patienten, die Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien erhalten), auf schwere bakterielle, virale oder fungale Infektionen, Zytopenien der Grade 3 oder 4 (einmal monatlich Kontrolle des Blutbilds), neue Malignome wie Hautkrebs (Sonnenschutz!) sowie Vorhofflimmern und -flattern (vor allem bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie und akuten Infektionen).
Frauen müssen unter Zanubrutinib-Einnahme und bis zu einem Monat nach Behandlungsende hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Da nicht bekannt ist, ob Zanubrutinib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringert, müssen Frauen, die hormonell verhüten, zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. In der Schwangerschaft ist es kontraindiziert.
Der Wirkmechanismus von Zanubrutinib ist nicht neu und bereits von Ibrutinib und Acalabrutinib bekannt. Auch der Brutonkinase-Inhibitor Ibrutinib wird seit Längerem bei Morbus Waldenström eingesetzt. Die Einstufung von Zanubrutinib als Schrittinnovation ist dennoch gerechtfertigt. Denn die Studienergebnisse sind überzeugend und es handelt sich um einen direkten Vergleich, in dem der Neuling hinsichtlich der Wirksamkeit tendenziell besser abschnitt als Ibrutinib. Allerdings war der Unterschied nicht signifikant. Wichtig sind aber auch die Vorteile zugunsten von Zanubrutinib im Sicherheitsprofil, zum Beispiel in Sachen Vorhofflimmern und Blutungen.
Sven Siebenand, Chefredakteur
