Neue Nebenwirkung ist nicht neu

Auf www.bild.de heißt es: »Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) schreibt, dass Experten jetzt die metabolische Azidose als neue Nebenwirkung des Präparats gefunden haben.« Klickt man auf den Link zum BfArM, ist dort aber überhaupt nicht die Rede von einer »neuen« Nebenwirkung. Vielmehr landet man auf einer Meldung zu den Ergebnissen des Pharmakovigilanz-Ausschusses (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur (kommuniziert am 25. November), über die das BfArM am 2. Dezember kurz berichtete.

So hatte der PRAC bereits Ende Oktober beschlossen, dass die Zulassungsinhaber aller Paracetamol-haltigen Arzneimittel in den Produktinformationen auf das Risiko einer sogenannten HAGMA hinweisen sollen – was bereits der Fall ist, allerdings bislang nur bei den Warnhinweisen und nicht mit dem Zusatz »aufgrund einer Pyroglutaminsäure-Azidose«. Dieser soll nun an den entsprechenden Stellen ergänzt werden. Neu ist zudem, dass das Risiko einer »HAGMA aufgrund einer Pyroglutaminsäure-Azidose« nun auch explizit unter dem Punkt Nebenwirkungen aufgeführt werden soll mit Nennung der Häufigkeit als »nicht bekannt« und dass der Sachverhalt unter Punkt 4.4 »Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung« präzisiert wird.

HAGMA steht für High Anion Gap Metabolic Acidosis, zu Deutsch eine metabolische Azidose mit vergrößerter Anionenlücke. Sie kann durch eine zu hohe Säureproduktion des Körpers wie bei einer Ketoazidose, Lactatazidose oder Nierenversagen, aber auch durch Intoxikationen mit Alkohol, Acetylsalicylsäure (ASS) oder 5-Oxoprolin entstehen.

5-Oxoprolin oder synonym Pyroglutaminsäure ist eine zyklische Aminosäure und ein Bestandteil des Glutathion-Stoffwechsels. Paracetamol führt zu einer Entfernung von Glutathion, da sein Metabolit N-Acetylbenzochinonimin irreversibel an Glutathion bindet. Außerdem verbraucht der Abbau von Paracetamol Cystein. Letzteres spielt ebenfalls eine Rolle im Glutathion-Stoffwechsel. Fehlt Glutathion, kommt es vermehrt zur Bildung von 5-Oxoprolin. Wenn 5-Oxoprolin akkumuliert, kann diese Säure eine HAGMA auslösen.

»Fälle von HAGMA aufgrund von Pyroglutaminsäure-(5-Oxoprolin-)Azidose wurden bei Patienten mit schweren Erkrankungen, wie schwerer Nierenfunktionsstörung und Sepsis, oder bei Patienten mit Mangelernährung oder anderen Ursachen für Glutathionmangel (zum Beispiel chronischer Alkoholismus) berichtet, die mit einer therapeutischen Dosis von Paracetamol über einen längeren Zeitraum oder mit einer Kombination von Paracetamol und Flucloxacillin behandelt wurden«, erläutert dazu das BfArM. Vorsicht sei vor allem bei der Kombination Paracetamol mit dem Antibiotikum Flucloxacillin geboten. Der Warnhinweis im Beipackzettel wird ebenfalls entsprechend angepasst.

Das Antibiotikum Flucloxacillin soll den Abbau von 5-Oxoprolin zu Glutamat hemmen, was die indirekte Interaktion mit Paracetamol erklärt. Die genauen Mechanismen sind in einem Fallbericht aus der Schweiz über eine 5-Oxoprolin-Azidose unter Medikation mit Paracetamol und Flucloxacillin genauer erklärt.