Neue Erkenntnisse zum Wirkmechanismus

Eine erhöhte und exzessive Freisetzung von Glutamat wird bereits seit Längerem mit Stress, Depressionen und anderen Stimmungsstörungen in Verbindung gebracht. Im Fachjournal »Molecular Psychiatry« berichtet ein Team um Vesna Lazarevic vom Karolinska-Institut in Stockholm jetzt über die Ergebnisse von Zell- und Tierversuchen mit Ketamin und einem aktiven Metaboliten.

In der Veröffentlichung heißt es, dass Ketamin zweifellos als Antagonist am N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-)Glutamatrezeptor wirkt, was bereits bekannt war. Allerdings gebe es Hinweise darauf, dass die einfache Blockade dieses Rezeptors nicht ausreicht, um eine akute antidepressive Reaktion zu induzieren, und dass zusätzliche Mechanismen eine wichtige Rolle für die antidepressive Wirkung spielen. Auch die Tatsache, dass mit reinen NMDA-Rezeptorblockern keine ähnliche antidepressive Wirkung wie jene von Ketamin zu erzielen ist, untermauert diese Annahme.

Die Forschenden fanden, dass Ketamin und auch der (nicht mehr dissoziativ und suchtauslösend wirkende) Metabolit (2R,6R)-Hydroxynorketamin direkt postsynaptische AMPA-Rezeptoren stimuliert und dies wiederum eine erhöhte Freisetzung des Neurotransmitters Adenosin verursacht. Das ausgeschüttete Adenosin bindet präsynaptische Adenosin-A1-Rezeptoren und hemmt darüber dann die präsynaptische Glutamat-Freisetzung.

Diese Vorgänge konnten in Tierversuchen bereits 30 Minuten nach der Applikation von Ketamin oder dessen Metaboliten nachgewiesen werden, was ein Hinweis darauf ist, dass diese Mechanismen zum schnellen Wirkeintritt beitragen oder ihn gar komplett bedingen könnten. Wurden bei den Versuchen AMPA-Rezeptor-Antagonisten oder Adenosin-A1-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig eingesetzt, ließ sich die Wirkung von Ketamin und dessen Metaboliten unterdrücken. Das liefert zusätzliche Argumente dafür, dass die Forschenden tatsächlich einen wichtigen Mechanismus für die Wirkung von Ketamin bei Depressionen entdeckt haben könnten. Diese neuen Einblicke könnten den Forschenden zufolge auch dazu führen, neue Antidepressiva zu finden, die ähnlich wie Ketamin wirken, aber weniger potenzielle Nebenwirkungen wie die Substanz aufweisen.

Das Esketamin-haltige Medikament Spravato® wird als Nasenspray in einer Klinik oder Arztpraxis eingesetzt. Zugelassen ist es zur Behandlung von Erwachsenen mit therapieresistenter Major Depression, die in der aktuellen mittelgradigen bis schweren depressiven Episode auf mindestens zwei antidepressive Therapien nicht angesprochen haben. Es dient zudem als Akutbehandlung zur schnellen Reduktion depressiver Symptome, die nach ärztlichem Ermessen einem psychiatrischen Notfall entsprechen. In beiden Indikationen wird es immer mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) kombiniert.