 |  | Annette Rößler |
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02.09.2025 07:00 Uhr |
Es besteht ein Interaktionspotenzial mit CYP3A-Induktoren und -Inhibitoren. Die gleichzeitige Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Induktoren, zum Beispiel Rifampicin, Carbamazepin oder Johanniskraut, wird nicht empfohlen. Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung zu verzichten. Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren, zum Beispiel Erythromycin, Verapamil, Ketoconazol oder Clarithromycin, muss die Alyftrek-Dosis gemäß den Angaben in der Fachinformation reduziert werden.
D-IVA kann CYP2C9 hemmen, weshalb bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten dieses Enzyms mit enger therapeutischer Breite Vorsicht geboten ist. CYP3A wird durch das neue Medikament dagegen kaum induziert oder gehemmt, weshalb kein Wirksamkeitsverlust von oralen Kontrazeptiva zu befürchten ist. In Studien war allerdings das Risiko für Hautausschläge bei Frauen höher als bei Männern, insbesondere bei Frauen, die die Antibabypille anwendeten. Möglicherweise spielen hormonelle Kontrazeptiva eine Rolle beim Auftreten dieser Nebenwirkung.
Sehr häufige Nebenwirkungen waren außerdem unter anderem Kopfschmerzen, Durchfall, Infektionen der oberen Atemwege, Schwindel und Transaminaseanstiege. Letztere waren auch die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen.
Während der Schwangerschaft soll Alyftrek aus Vorsichtsgründen nicht angewendet werden. In der Stillzeit ist eine Entscheidung darüber zu treffen, ob das Stillen unterbrochen oder auf die Therapie mit Alyftrek verzichtet werden soll.
Ausschlaggebend für die Zulassung waren die Ergebnisse der beiden Phase-III-Studien SKYLINE 102 und 103. Beides waren randomisierte, doppelblinde direkte Vergleichsstudien mit IVA/TEZ/ELX (Kaftrio®) plus IVA (Kalydeco™) über 52 Wochen. Die Patientenkollektive unterschieden sich hinsichtlich der CFTR-Mutationen, die erlaubt waren. Die Patienten im Alter von mindestens zwölf Jahren erhielten zunächst vier Wochen lang IVA/TEZ/ELX; dann wurden in der SKYLINE-102-Studie 196 Patienten auf D-IVA/TEZ/VNZ umgestellt (SKYLINE 103: 284 Patienten), während 202 Patienten weiter IVA/TEZ/ELX einnahmen (SKYLINE 103: 289 Patienten).
Der primäre Endpunkt war die Nicht-Unterlegenheit gegenüber Kaftrio/Kalydeco, gemessen anhand der Veränderung im prozentualen vorhergesagten forcierten Ausatmungsvolumen (ppFEV1) von Baseline bis Woche 24. Dieser wurde in beiden Studien erreicht.
Der wichtigste sekundäre Endpunkt war eine Überlegenheit gegenüber der Vergleichstherapie bei der Veränderung des Schweißchlorids (SwCl). Dieses ist ein Surrogatmarker für die CFTR-Funktion, der sich laut Hersteller nutzen lässt, »um zwischen hochwirksamen Therapien zu unterscheiden, wenn die maximale Verbesserung der Lungenfunktion bereits erreicht wurde«. Tatsächlich sanken die SwCl-Werte unter Alyftrek stärker als unter Kaftrio/Kalydeco: In SKYLINE 102 waren es –7,5 versus +0,9 mmol/l, in SKYLINE 103 waren es –5,1 versus –2,3 mmol/l.
Die Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Medikaments bei Patienten zwischen sechs elf Jahren wurden in der offenen Studie RIDGELINE 105 überprüft. Nach 24 Wochen war bei den 78 Probanden der ppFEV1-Wert von 99,7 gleich geblieben und die SwCl-Konzentration hatte um –8,6 mmol/l abgenommen.
In der Pharmakotherapie der zystischen Fibrose hat sich in den vergangenen Jahren einiges getan. Die Einführung der CFTR-Modulatoren hat die Behandlung nachhaltig verändert. Für viele Patienten ist momentan die Dreierkombination Kaftrio® plus Kalydeco™ die Standardtherapie.
Im direkten Vergleich mit diesem Regime war das neue Präparat Alyftrek® hinsichtlich der Lungenfunktion nicht unterlegen. Zudem zeigte das neue Arzneimittel eine überlegene Senkung des Schweißchlorids, was auf eine stärkere Wiederherstellung der CFTR-Funktion hinweist. Auch die Tatsache, dass Alyftrek nur einmal täglich einzunehmen ist, spricht dafür, das neue Medikament als Therapiefortschritt und damit vorläufig als Schrittinnovation einzustufen.
Was für das Kombinationspräparat gilt, trifft auch auf die beiden neuen Wirkstoffe im Einzelnen zu. Vanzacaftor ist ein neuer CFTR-Korrektor, Deutivacaftor ein neuer CFTR-Potentiator. Beides sind bekannte Wirkmechanismen. Vanzacaftor bindet aber an einer anderen Stelle des CFTR-Proteins als Tezacaftor, hieraus ergibt sich eine additive Wirkung. Deutivacaftor ist – wie der Name schon vermuten lässt – ein deuteriertes Ivacaftor mit einer verlängerten Halbwertszeit.
Sven Siebenand, Chefredakteur
