Lupus erythematodes

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Neue Details zur Pathogenese

Das pathologische Geschehen beim SLE lässt sich unter anderem auf eine starke Vermehrung von T-Follikel-Helferzellen (T_FH) und peripheren T-Helferzellen (T_PH) zurückführen. Dadurch kommt es zu einer übermäßigen Aktivierung von B-Zellen, darunter auch autoreaktive B-Zellen. Mitverantwortlich hierfür ist das Oberflächenprotein CXCL13 auf den T-Zellen, das B-Zellen anlockt.

Wie die CXCL13-Produktion in T-Zellen reguliert wird, ist bisher unklar. Forschende um Calvin Law von der Northwestern University in Chicago gingen in einer im Fachjournal »Nature« veröffentlichten Arbeit dieser Frage nach, auch um die SLE-Pathogenese besser zu verstehen.

Das Team analysierte Blutproben von 19 SLE-Patienten und verglich diese mit Blutproben von gesunden Personen. Durch massenzytometrische Analysen und RNA-Sequenzierung konnte es zeigen, dass bei Lupus-Patienten ein Ungleichgewicht von T_PH- und T_H22-Zellen vorliegt. Offensichtlich werden bei Lupus-Patienten CXCL13⁺-T_PH-Zellen auf Kosten von IL-22⁺-T_H22-Zellen deutlich angereichert.

An der Entstehung dieses Ungleichgewichts ist der Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor (AHR) ursächlich beteiligt, wie die Forschenden durch ein CRISPR-Screening zeigen konnten, in dessen Verlauf auch das AHR-Gen inaktiviert wurde. Dieser Zusammenhang kann auch pharmakologisch demonstriert werden: Wird der AHR gehemmt, wie das bei SLE-Patienten der Fall ist, werden vermehrt CXCL13⁺-T_PH-Zellen und vermindert IL-22⁺-T_H22-Helferzellen produziert. Umgekehrt verhält es sich, wenn der AHR durch die (hochgiftige) Chemikalie TCDD (2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin) aktiviert wird. Dann werden deutlich weniger CXCL13⁺-T_PH-Zellen produziert.

An der Regulation beteiligt ist auch der Transkriptionsfaktor JUN. Der AHR konkurriert mit JUN, um die Differenzierung von CXCL13⁺-T_PH/T_FH-Zellen zu verhindern und stattdessen einen IL-22⁺-Phänotyp zu fördern. Dies zeigen die Forschenden, indem sie JUN durch CRISPR-Mutagenese inaktivieren. Ist JUN inaktiviert, wird die durch die AHR-Aktivierung ausgelöste Transkriptionsprogrammierung in CD4⁺-T-Zellen umgekehrt.