Neue Chancen in der Therapie

Eine Infektion mit Hepatitis-Viren macht rund 95 Prozent aller Virushepatitiden aus. Die restlichen 5 Prozent entfallen auf andere Erreger wie das Zytomegalie- oder das Epstein-Barr-Virus. Insgesamt werden fünf Hepatitis-Viren – gekennzeichnet mit den Buchstaben A bis E – unterschieden, die in ihren Eigenschaften stark variieren (Tabelle 1). Ihnen gemeinsam ist, dass sie sich in der Leber manifestieren (hepatotrop) und dort akute Entzündungen hervorrufen können. Bei einem Großteil der Infizierten verläuft eine Hepatitis-Virusinfektion jedoch asymptomatisch.

Therapieoptionen für eine akute Virushepatitis gibt es nicht. Bei schweren Hepatitis-B- und -C-Verläufen können Virustatika zum Einsatz kommen. Erkrankte sollen sich körperlich schonen und leberschädigende Noxen wie Alkohol vermeiden. Die spontane Heilungsrate variiert stark zwischen den einzelnen Hepatitis-Formen. Bei Typ A und E liegt sie bei nahezu 100 Prozent. Dagegen heilt eine akute Hepatitis B nur bei 90 Prozent und eine Hepatitis C nur bei knapp 50 Prozent der Patienten spontan aus. Hier besteht die Gefahr, dass die Erkrankung chronifiziert und es in der Folge zu einer Leberzirrhose oder einem Leberzellkarzinom kommt.

Bessere Kenntnisse der Molekularbiologie der Viren ermöglichen es inzwischen, neue Zielmoleküle (Targets) zu erkennen und neue Arzneistoffe zu entwickeln.

Laut Weltgesundheitsorganisation WHO sind weltweit schätzungsweise etwa 240 Millionen Menschen chronisch mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert. Das entspricht rund 3 Prozent der Weltbevölkerung. Mit einer geschätzten Prävalenz von 0,3 Prozent zählt Deutschland im europäischen Vergleich zu den Ländern mit einer niedrigen Erkrankungsquote, was auf einen guten Impfschutz in der Bevölkerung hindeutet. Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt bereits seit 1995 eine Grundimmunisierung für Säuglinge und Kleinkinder (siehe Kasten). Nichtsdestotrotz kommt es jährlich zu Neuinfektionen.

Von einer chronischen Hepatitis-B-Infektion sprechen Mediziner, wenn sich das sogenannte Hepatitis-B-Surface-Antigen (HBsAg) über einen Zeitraum von mehr als sechs Monaten im Blut nachweisen lässt. HBsAg ist ein Hüllprotein und ermöglicht die Bindung und Freisetzung des Virus an beziehungsweise in die Wirtszelle. Es gehört zu einem der ersten serologisch nachweisbaren Marker für eine HBV-Infektion. Ein positiver Nachweis spricht in der Regel für eine persistierende Infektion mit hoher Viruslast.

Die Relevanz der Hepatitis B für das öffentliche Gesundheitswesen ergibt sich in erster Linie aus den Folgen chronischer Infektionen wie der Entwicklung einer Leberzirrhose oder eines Leberzellkarzinoms. 5 bis 10 Prozent der chronisch Infizierten entwickeln in den folgenden 20 Jahren eine Leberzirrhose. In deren Endstadium steht bis heute nur eine Lebertransplantation als einzige kurative Therapie zur Verfügung. Eine Leberzirrhose erhöht das Risiko, ein Leberzellkarzinom zu entwickeln, um 2 bis 7 Prozent mit jedem Erkrankungsjahr.

Zurzeit gibt es in der Behandlung chronischer HBV-Infektionen zwei Ansätze. Interferon α stimuliert die körpereigene Abwehr und generiert so eine Immunantwort. Nukleosid- beziehungsweise Nukleotid-Analoga wie Entecavir und Tenofovir unterdrücken die Virusvermehrung durch Hemmung der viralen Polymerase und damit der DNA-Synthese. Zwar können diese Therapieoptionen das Risiko für Komplikationen wie Leberzirrhose und Karzinom reduzieren, jedoch ist die Behandlung meist langwierig und teilweise mit starken Nebenwirkungen und hohen Kosten verbunden. Letzteres erschwert besonders Erkrankten in Ländern mit geringem Grundeinkommen und ohne gesetzliches Krankenversicherungssystem den Zugang zur Therapie.

HBV ist als einziger Vertreter der Hepatitis-Viren ein DNA-Virus. Diese verhalten sich meist komplexer als RNA-Viren. Da das Virus seine DNA in das Wirtsgenom integriert, verbleibt es ein Leben lang im Körper des Menschen. Aus diesem Grund kann bisher keine »echte Heilung« erzielt werden. Auch nach erfolgreicher Virusrepression und klinischer Ausheilung bleibt das Risiko einer seltenen Reaktivierung bestehen.

Eine kontinuierliche Virusvermehrung hält die chronische Infektion aufrecht, indem ständig weiter Virionen gebildet werden, die wiederum neue Hepatozyten infizieren können. Kapsid-Inhibitoren verhindern die Bildung des Viruskapsids in der infizierten Zelle und reduzieren somit die Freisetzung neuer infektiöser Virionen. Zurzeit werden verschiedene Kapsid-Inhibitoren in klinischen Phase-I- und -II-Studien untersucht, zum Beispiel ABI-H0731. Künftig könnten sich diese Substanzen unter anderem für eine Kombinationstherapie mit den gängigen Polymerase-Inhibitoren eignen, um die Virusvermehrung stärker zu hemmen, als es unter Monotherapie möglich ist.

Der Replikationszyklus des Hepatitis-B-Virus weist einige Besonderheiten auf. Denn obwohl es sich um ein DNA-Virus handelt, verläuft der Vermehrungszyklus über eine RNA-Zwischenstufe, die sogenannte prägenomische RNA (pgRNA), die durch reverse Transkription wieder in DNA umgeschrieben wird. Das Virusgenom liegt im Kapsid zunächst als entspannte zirkuläre Form (relaxed circular DNA) vor. Erst nach Eintritt in den Zellkern verwandeln DNA-Reparaturmechanismen diese in einen doppelsträngigen, kovalent geschlossenen Ring – die cccDNA (covalently closed circular DNA). Sie stellt eine Art Minichromosom dar und bildet die genetische Vorlage für die virale RNA und somit die Synthese aller viralen Proteine und DNA.

Aus diesem Grund ist die cccDNA eine Zielstruktur bei der Entwicklung neuer Therapieoptionen. Hierbei werden zwei Wirkstrategien unterschieden: Direkte Mechanismen zielen darauf ab, cccDNA aus infizierten Zellen zu eliminieren und somit ihre transkriptionelle Aktivität vollständig zum Schweigen zu bringen. Andere Stoffe sollen die Produktivität der cccDNA reduzieren. Möglicherweise greifen auch hier Kapsid-Inhibitoren über einen zweiten Wirkmechanismus ein, indem sie die cccDNA destabilisieren, wodurch die HbsAg-Last reduziert und die virale DNA stillgelegt werden könnte.

Neben der Hemmung der Virusvermehrung wird nach therapeutischen Möglichkeiten gesucht, die Immunantwort des Wirtsorganismus auf den Erreger zu verstärken, denn bei HBV-Infektionen ist die natürliche Immunantwort in der Regel reduziert. Eine Zielstruktur ist hier das HBs-Antigen, das infizierte Wirtszellen üblicherweise in großem Überschuss produzieren und das möglicherweise das Immunsystem hemmt. Das Nukleinsäure-Polymer (Nucleic acid-based polymer NAP) REP 2139 bindet intrazellulär an das HBs-Antigen und verhindert so dessen Freisetzung. Im Moment befindet sich der Wirkstoffkandidat in Phase II einer klinischen Studie zur Behandlung der Hepatitis B und D.

Die Applikation von small interfering RNA (siRNA) mit leberspezifischen Vektoren wie JNJ3989 stellt eine weitere Möglichkeit dar, die HBs-Antigenlast gezielt zu reduzieren. Das Wirkprinzip der RNA-Interferenz basiert auf einem natürlichen zellulären Prozess, der die gezielte Abschaltung von Genen auf Ebene der Proteinbiosynthese ermöglicht. Die Wechselwirkung von siRNA mit komplementärer mRNA führt dazu, dass diese selektiv abgebaut wird. Somit steht die mRNA nicht mehr für den letzten Schritt der Proteinbiosynthese (Translation) zur Verfügung und die Menge des dadurch kodierten Proteins in der Zelle nimmt ab. Von einer Abnahme des HbsAg erhoffen sich Forscher eine Verbesserung der Immunantwort.

Da das Virus ein Oberflächen-Protein des B-Virus, das HbsAg, benötigt, um infektiöse Viruspartikel bilden zu können, tritt eine HDV-Infektion niemals allein, sondern immer als Co-Infektion neben HBV auf. Primäres Ziel der HDV-Therapie ist daher die erfolgreiche Bekämpfung der HBV-Infektion. Deshalb werden therapeutische Ansätze der HBV-Therapie wie der Einsatz von Entry-Inhibitoren oder die Blockade der HbsAg-Freisetzung durch Nukleinsäure-Polymere wie REP 2139 auch in der Behandlung von HDV-Infektionen erprobt.

Die direkten antiviral wirksamen Agenzien (DAA) zur Behandlung chronischer Infektionen mit Hepatitis-C-Viren (HCV) werden zu Recht als eine der erfolgreichsten Arzneimittelentwicklungen des vergangenen Jahrzehnts bezeichnet. Vor Einführung der DAA drohte Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion eine Leberzirrhose oder ein Leberzellkarzinom als Spätfolge. Patienten waren auf eine langwierige Standardtherapie mit Interferonen angewiesen. Mithilfe der DAA ist es heute möglich, die Viruslast im Blut dauerhaft so weit zu senken, dass die Patienten als geheilt gelten.

DAA sind laut aktueller S3-Leitlinie »Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus-Infektion« Therapiestandard und werden je nach Genotyp und Krankheitsbild in verschiedenen Kombinationen eingesetzt (Tabelle 2). Rund 95 Prozent der Patienten sprechen auf die Therapie an, die aufgrund der kürzeren Behandlungsdauer und der selteneren Nebenwirkungen als deutlich weniger belastend als die Interferon-Gabe gilt.

Vor Beginn einer Therapie mit DAA sollte bei Patienten, die dauerhaft weitere Medikamente einnehmen, immer ein Interaktionscheck erfolgen. Die Universität von Liverpool bietet eine kostenlose Interaktionsdatenbank speziell für die Hepatitis-Medikation an.

Die eigentliche Herausforderung der C-Hepatitis ist inzwischen nicht mehr die Heilung, sondern die vollständige Eliminierung, die sich die WHO bis 2030 zum Ziel gesetzt hat. Knapp 200 Staaten versuchen seither, die Zahl der nationalen Neuinfektionen mit dem Virus um 90 Prozent und die Tode durch Hepatitis C um 65 Prozent zu senken. Dadurch sollen 7,6 Millionen Menschenleben gerettet werden.

Einige Länder gehen mit großangelegten, niederschwelligen Screening- und Therapieangeboten mit gutem Beispiel voran. Doch eine Zwischenbilanz zeigt, dass vor allem Industrienationen von dem Ziel weit entfernt sind. Denn dort zählt weniger die Normalbevölkerung zu den Risikogruppen als vielmehr bestimmte Populationsgruppen wie Drogenkonsumenten oder Haftinsassen. Diese sind nur schlecht in das öffentliche Gesundheitssystem eingebunden, weshalb Infizierte nur selten identifiziert und folglich meist nicht behandelt werden.

Das Hepatitis-A-Virus (HAV) ist in den letzten Jahren etwas in Vergessenheit geraten, jedoch steigt gerade in den Industrienationen das Risiko für Neuinfektionen. Denn anders als in Entwicklungsländern, wo nahezu alle Menschen die Infektion bereits im Kindes- und Jugendalter durchlaufen, erkranken in den industriell entwickelten Ländern Europas und Nordamerikas nur noch wenige. Folglich sinkt die Immunität gegen das Virus innerhalb der Bevölkerung zunehmend und eine Kohortenimmunität ist kaum noch gegeben.

Bei Reisen in Länder mit starker Verbreitung werden HAV-Infektionen deshalb nicht selten als ungewolltes Reisesouvenir mit nach Deutschland gebracht. Laut Robert-Koch-Institut (RKI) lag der Anteil von HAV-Infektionen, die auf Reisen erworben wurden, in den vergangenen Jahren bei etwa 40 bis 50 Prozent aller in Deutschland gemeldeten Fälle.

Eine akute Hepatitis-A-Infektion heilt in der Regel ohne Komplikationen von selbst aus und entwickelt sich nicht zu einer chronischen Erkrankung. Bei älteren Menschen kann eine Infektion jedoch schwer verlaufen. Eine kausale Therapie steht bisher nicht zur Verfügung.