Neprilysin als Target

Der Wirkmechanismus von Entresto beruht auf einer gleichzeitigen Hemmung von Neprilysin (neutrale Endopeptidase) durch LBQ657, dem aktiven Metaboliten des Prodrugs Sacubitril, und einer ­Blockade des AT1-Rezeptors durch das schon lange bekannte Val­sartan.

Infolge der Neprilysin-Blockade reichern sich Peptide an, die durch dieses Enzym abgebaut werden, zum Beispiel natriuretische Peptide (NP). NP üben ihre Wirkungen durch Aktivierung von membrangebundenen Guanylylcyclase-gekoppelten Rezeptoren aus, was zu erhöhten Konzentrationen von cGMP führt. Dadurch werden Vasodilatation, Natriurese und Diurese gefördert, die glomeruläre Filtrationsrate und der renale Blutfluss erhöht, die Freisetzung von Renin und Aldosteron gehemmt, die Aktivität des Sympathikus vermindert, und es können sich antihypertrophe und antifibrotische Effekte zeigen.

Parallel dazu hemmt Valsartan die negativen Effekte von Angiotensin-II und hemmt die davon abhängige Aldosteronfreisetzung. Dies verhindert eine anhaltende Aktivierung des Renin-­Angiotensin-Aldosteron-Systems, die unter anderem eine Vasokonstriktion sowie Natrium- und Flüssigkeitsretention auslösen würde.

Die weltweite Zulassung erfolgte auf der Basis der PARADIGM-HF-Studie, die bei über 8000 Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz im Vergleich zu dem ACE-Inhibitor Enalapril eine um etwa 20 Prozent geringere kardiovaskuläre und Gesamtmortalität gezeigt hat. Während amerikanische Leitlinien Sacubitril/Valsartan bereits als primäre Alternative zu ACE-Inhibitoren empfehlen, hat die europäische Kardiologen­gesellschaft (ESC) die Umstellung von ACE-Inhibitoren auf die innovative Kombination bei solchen Patienten empfohlen, die unter ACE-Inhibitoren, Betablockern und Mineralocorticoid-Rezeptorantagonisten immer noch symptomatisch sind.

Da die genetische Ausschaltung von Neprilysin bei Mäusen mit einer vermehrten Amyloidablagerung einherging, klären laufende Studien die langfristige neurologische Sicherheit in Bezug auf die Alzheimer Erkrankung.

Ohne Zweifel handelt es sich bei der Fixkombination aus Sacubitril und Valsartan um eine innovative Wirkstoffkombination, was sich auch im Verordnungsvolumen widerspiegelt. Mit mehr als 10 Millionen definierter Tagesdosen (DDD) in 2017 haben sich die Verordnungen gegenüber 2016 nahezu verdreifacht und es ist davon auszugehen, dass sich dieser Trend weiter fortsetzen wird. Die für die Fixkombination von Sacubitril und Valsartan häufig anzutreffende Beschreibung als »Wirkstoffkomplex«, sowie dessen ­Bezeichnung als ARNI (Angiotensin-­Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor) sind ­wissenschaftlicher Unfug und können als Marketinginstrument gewertet werden.