Nasaler Lebendimpfstoff beeindruckt in Tierstudie

In »Nature Microbiology« beschreiben Forschende um Dr. Geraldine Nouailles vom Fächerverbund Infektiologie, Pneumologie und Intensivmedizin der Charité – Universitätsmedizin Berlin tierexperimentelle Ergebnisse ihres nasalen, attenuierten SARS-CoV-2-Lebendimpfstoffs »sCPD9«.

Bereits im Herbst letzten Jahres wurden zwei nasale Impfstoffformulierungen auf Basis modifizierter Adenoviren für den Einsatz in Indien und China zugelassen. Die Berliner Forschenden hingegen entwickelten ein abgeschwächtes homologes SARS-CoV-2, das in dem Nicht-Strukturprotein 16 (Nsp16) etwa 200 Punktmutationen trägt. Dies führt zu einer Abschwächung der veränderten Viren, die in der Folge erhebliche Replikationsdefekte in kultivierten Zellen und infizierten Tieren aufweisen und wesentliche krankmachende Eigenschaften verloren haben.

Attenuierte Lebendimpfstoffe (LAV), die erfolgreich gegen Virusinfektionen wie Masern, Mumps und Röteln (MMR) eingesetzt werden, bieten Vorteile gegenüber anderen Arten von Impfstoffen. Sie benötigen keine Adjuvanzien und können lokal, beispielsweise über die Nase, verabreicht werden. Damit imitieren sie die Primärinfektion, die im Fall der Coronaviren an den Epithelien der oberen Atemwege, inklusive der Nasenschleimhaut, stattfindet. Daher scheint es naheliegend, dass ein Impfstoff hier ansetzen sollte.

Nouailles und Kollegen verglichen die Immunantworten und die präklinische Wirksamkeit ihres neuartigen Impfstoffs mit dem mRNA-Impfstoff Comirnaty® und dem Adenovirus-Vektor-Impfstoff Vaxzevria® bei Goldhamstern. Dabei erwies sich die sCPD9-Impfung durchgehend vorteilhaft gegenüber den derzeit verfügbaren Covid-19-Impfstoffen. Die Impfung induzierte eine robuste Immunität, einschließlich schneller viraler Clearance, reduzierter Gewebeschädigung und schneller Differenzierung von Präplasmablasten. Ebenso führte sie zu starken systemischen und mukosalen humoralen Reaktionen und zu einem schnellen Abruf von Gedächtnis-T-Zellen aus Lungengewebe nach Provokation mit heterologem SARS-CoV-2.

Die Forschenden testeten die Impfstoffe vergleichend im Rahmen zweier Impfschemata.

• Zum einen wurden Goldhamster mit einer Einzeldosis (Prime-only-Schema) immunisiert und die Tiere nach der Impfung mit der Delta-Variante von SARS-CoV-2 kontrolliert infiziert.
• Zum anderen erhielten die Hamster zwei Impfstoffdosen im Abstand von 21 Tagen (Prime-Boost-Schema). Dabei wurden die Tiere bei der zweiten Impfung entweder homolog, das heißt mit dem gleichen Impfstoff wie bei der ersten Dosis, oder heterolog, also mit einem der Vergleichsimpfstoffe, immunisiert. 14 Tage nach der Auffrischungsimpfung wurden auch diese Tiere kontrolliert infiziert.

Alle Impfungen wurden gut vertragen, wie die stetige Gewichtszunahme nach der Impfung zeigte. Nach nur einer Impfdosis verhinderte allerdings keiner der Vergleichsimpfstoffe vollständig eine Infektion durch die Delta-Variante von SARS-CoV-2. Nur der sCPD9-Impfstoff reduzierte das replizierende Virus zwei Tage nach der kontrollierten Infektion auf nicht nachweisbare Werte.

Die Prime-Boost-Impfung erwies sich als noch effektiver. Virale RNA war zwar immer noch in allen Gruppen, die mit den Vergleichsimpfstoffen immunisiert worden waren, im Mundrachenraum und in den Lungen der Tiere nachweisbar. Aber auch bei diesem Impfschema zeigte sich eine Überlegenheit des sCPD9-Impfstoffs. Nur dann, wenn die Tiere als zweite Impfdosis den sCPD9-Lebendimpfstoff erhielten, sanken die Virustiter unter die Nachweisgrenze – unabhängig vom Impfstofftyp der ersten Impfung.

»Wir haben eine starke Aktivierung des immunologischen Gedächtnisses beobachtet und die Schleimhäute waren durch die hohe Konzentration an Antikörpern sehr gut geschützt«, erklärt Dr. Jakob Trimpert, einer der Seniorautoren der Studie, in einer gemeinsamen Pressemitteilung der Charité-Universitätsmedizin Berlin, des Max-Delbrück-Centrums und der Freien Universität Berlin. Der Impfstoff könne daher auch die Übertragbarkeit des Virus deutlich reduzieren.

Dr. Emmanuel Wyler vom Berlin Institute for Medical Systems Biology (BIMSB) am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in Berlin ergänzt: »Der attenuierte Lebendimpfstoff schnitt in allen Parametern besser ab als die anderen Impfstoffe.« Dies liege wahrscheinlich daran, dass der nasal verabreichte Impfstoff direkt an der viralen Eintrittsstelle eine Immunität aufbaut. Zudem enthalte der Lebendimpfstoff alle Bestandteile des Virus und nicht nur das Spike-Protein, wie dies bei den bisher zugelassenen Covid-19-Impfstoffen der Fall ist. Zwar sei das Spike-Protein tatsächlich das wichtigste Antigen des Virus; allerdings könne das Immunsystem das Virus auch anhand von etwa 20 anderen Proteinen erkennen, so Wyler.

Der nächste Schritt ist die Sicherheitsprüfung, heißt es in der Pressemitteilung. Dazu kooperieren die Berliner Forschenden mit der RocketVax AG zusammen, einem Schweizer Start-up mit Sitz in Basel. Das Biotech-Unternehmen entwickelt den abgeschwächten Lebendimpfstoff gegen SARS-CoV-2 weiter und bereitet eine klinische Phase-I-Studie im Menschen vor. »Wir freuen uns sehr, dass wir eine Vorreiterrolle bei der Entwicklung und Herstellung des attenuierten SARS-CoV-2-Lebendimpfstoffs in Form eines Nasensprays haben. Unser Ziel ist es, die Produktion schnell zu skalieren und die klinische Prüfung für den Marktzugang voranzutreiben, um allen Menschen Schutz vor Covid-19-Symptomen zu bieten. Wir sehen auf dem Markt ein großes Potenzial für saisonale nasale Impfstoffe«, sagte Dr. Vladimir Cmiljanovic von der RocketVax AG abschließend.