MRT5500, ein neuer Corona-Impfstoffkandidat

Auf dem Preprintserver »BioRxiv« publizierten Wissenschaftler um Kirill V. Kalnin vor Kurzem eine Arbeit, in der sie die Immunogenität des neuen mRNA-basierten Impfstoffkandidaten MRT5500 in Mäusen und nicht-humanen Primaten beschreiben. Die mRNA kodiert für eine Variante des 1273 Aminosäuren großen Spike (S)-Glykoproteins des Coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

Die Covid-19-Impfstoffhypothese hat sich auf die Induktion neutralisierender Antikörper (nAbs) konzentriert. Entweder sollen diese Antikörper die Interaktion der Rezeptorbindedomäne des S-Proteins mit dem ACE2-Rezeptor blockieren oder den Fusionsprozess zwischen Virus und Wirtszelle verhindern. Bei der Fusion ändert sich die Konformation des S-Proteins dramatisch. Es gibt eine »Präfusions-Konformation«, die sich bei der Fusion selbst in die »Postfusionskonformation« ändert. Die Impfstoffdesigner versuchen bei allen Ansätzen, die Präfusions-Konformation zu stabilisieren, damit gegen diese Proteinvariante Antikörper gebildet werden. 

Der Schwerpunkt der neuen Studie lag auf der Identifizierung von Mutationen, die die Präfusionsform des S-Antigens besonders gut stabilisieren können.  Vier mRNAs wurden näher untersucht:

• die mRNA für das Wildtyp-Protein,
• die mRNA für eine präfusionsstabilisierte Mutante (2P),
• die mRNA für eine Variante mit einer Mutation an der Furin-Spaltungsstelle (GSAS),
• die mRNA für die Doppelmutante 2P/GSAS.

Der Schwerpunkt dieser Studie lag damit auf der Identifizierung von Mutationen, die die Präfusionsform des S-Antigens stabilisieren können. Im Gegensatz zu den anderen mRNA-Impfstoffkandidaten für das S-Protein, die sich derzeit in fortgeschrittener Entwicklung befinden, wurden hier zusätzlich zu der präfusionsstabilisierten Mutation 2P eine weitere Mutation an der Spaltstelle GSAS eingebaut, von der erwartet wird, dass sie die Präfusionsform des S-Proteins weiter fixiert.

Alle diese mRNAs wurden in Form kationischer Lipid-Nanopartikel (LNP) formuliert und dann an Mäusen und Javaneraffen verimpft. Ziel war es, die Bildung neutralisierende Antikörper (nAbs) nachzuweisen.

Als vielversprechendster Kandidat wurde die Doppelmutante 2P/GSAS identifiziert, die den Entwicklungsnamen MRT5500 erhielt. Diese mRNA induzierte sehr effizient die Bildung neutralisierender Antikörper, die mithilfe zweier unabhängiger Methoden bestimmt wurden. Ferner induzierte die mRNA in beiden Tiermodellen eine TH1-gewichtete Immunreaktionen.

Dies ist ein aus Sicherheitsaspekten wichtiges Ergebnis, da bei allen Corona-Impfstoffentwicklungen die Befürchtung im Raum steht, dass diese Impfstoffe möglicherweise eine impfstoffassoziierte Immunverstärkung im Zusammenhang mit TH2-gewichteten Reaktionen auslösen könnte. Diese Befürchtung konnte jedoch bisher glücklicherweise noch für keinen Impfstoffkandidaten nachgewiesen werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass hier eine mRNA mit einer vielversprechenden Doppelmutation konstruiert und getestet wurde, die eine besonders gut stabilisierte Form der Präfusionskonformation des S-Proteins kodiert. Der Kandidat MRT5500 hat sich als sehr gut immunogen erwiesen. In Mäusen und nicht humanen Primaten ruft diese mRNA eine starke Expression neutralisierender Antikörper sowie eine TH1-gewichtete zelluläre Immunantwort hervor. In weiteren Studien soll MRT5500 nun klinisch getestet werden.