Mit zwei Krebsmitteln gegen Alzheimer

Verschiedene vielversprechende Wirkstoffkandidaten wurden in einem Alzheimer-Mausmodell validiert, das sowohl Aβ- als auch Tau-Ablagerungen aufweist und viele Alzheimer-bezogene Phänotypen zeigt. Die Behandlung erfolgte über einen Zeitraum von mehr als drei Monaten mit Dosierungen von 1 mg/kg für Letrozol und 10 mg/kg für Irinotecan an jedem zweiten Tag, um menschlichen Dosierungen so gut wie möglich zu simulieren und Stress zu minimieren.

In Verhaltens- und neuropathologischen Modellen verbesserte die Kombinationstherapie die Gedächtnisleistung der Mäuse signifikant und reduzierte AD-bezogene Pathologien, verglichen mit einer Placebo-Behandlung oder den jeweiligen Monotherapien.

Auch führte die Kombinationstherapie zu einer signifikanten Reduktion der Amyloid-β-Plaques und der p-Tau-Aggregation im Hippocampus. Zudem reduzierte Irinotecan Neuroinflammationsmarker wie das Ionisierte Calcium-bindende Adaptermolekül 1 (IBA1) in Mikroglia und das saure Gliafaserprotein (GFAP) in Astrozyten, während Letrozol hier keinen Einfluss entfaltete.

Schließlich führte die Kombinationsbehandlung zu einer signifikanten Reduktion des Neuronenverlustes in der sogenannten CA1-Region des Hippocampus. Aus früheren Studien weiß man, dass das Volumen der CA1-Region mit dem Schweregrad der AD korreliert.

Mittels Einzelkern-Transkriptom-Analyse (snRNA-seq) des Hippocampus konnten die Forschenden bestätigen, dass die Kombinationstherapie krankheitsassoziierte Gennetzwerke zelltypspezifisch umkehrte. Zudem reduzierte die Behandlung eine gesteigerte Zell-Zell-Kommunikation über mehrere Zelltypen hinweg, was eine Reduktion hyperaktiver und dysregulierter neuronal-glialer Interaktionen andeutet. Beispielsweise nahm die erhöhte Kommunikation von hemmenden Neuronen zu Astrozyten ab. Dies könnte die Wiederherstellung der kognitiven Funktion unterstützen.

Besonders Letrozol beeinflusste primär die neuronale Integrität und Mechanismen im Zusammenhang mit synaptischer und metabolischer Aktivität. Irinotecan hingegen vermittelte eine stärkere entzündungshemmende Wirkung. Beide Wirkstoffe störten Proteinbindungs- und Prionenkrankheits-Signalwege und beeinflussten Neuroinflammation, synaptische Dysfunktion und Stoffwechselveränderungen positiv.