Mit RNA-Interferenz gegen Bluthochdruck

Der primäre Endpunkt war die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen. Sekundäre Endpunkte waren die Veränderung des Angiotensinogen-Serumspiegels gegenüber dem Ausgangswert und pharmakokinetische Eigenschaften des Wirkstoffs. Zilebesiran ist eine RNA-Sequenz, die mit N-Acetylgalaktosamin (GalNAc)-Resten konjugiert ist und deshalb in der Leber akkumuliert.

Zu den explorativen Endpunkten gehörten Veränderungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert, gemessen durch ambulante 24-Stunden-Blutdruckmessung in den Wochen 6, 8, 12 und 24 in Teil A, während der Einnahme von niedrigem und hohem Salzgehalt vor und nach der Verabreichung der Dosis in Teil B sowie vor und nach der täglichen Verabreichung von Irbesartan in Teil E.

Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 5 Prozent der Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und Infektionen der oberen Atemwege; die meisten dieser Ereignisse waren leicht oder mittelschwer. Es wurden bei keinem Patienten Maßnahmen wegen Hypotonie, Hyperkaliämie oder Verschlechterung der Nierenfunktion eingeleitet. Zudem wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Serumspiegel von Kalium, Natrium oder Kreatinin oder der geschätzten glomerulären Filtrationsrate festgestellt.

Der Angiotensinogen-Serumspiegel korrelierte dosisabhängig negativ mit der Zilebesiran-Dosis. Zilebesiran-Dosen von 100 mg oder mehr entsprachen einer mittleren Senkung der Angiotensinogen-Serumspiegel um mehr als 90 Prozent, die bei den Probanden des Teils A der Studie von Woche 3 bis Woche 12 anhielt. Bei den Patienten, die 800 mg Zilebesiran erhielten, sanken die Angiotensinogen-Serumspiegel bis Woche 24 um mehr als 90 Prozent. Die Ergebnisse von Teil E ließen keine zusätzliche Wirkung von Irbesartan auf den Angiotensinogenspiegel erkennen.

Bei den Patienten im Teil A der Studie zeigte sich eine negative Korrelation zwischen der Zilebesiran-Dosis und der Veränderung des mittleren ambulanten systolischen 24-Stunden-Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert. Dabei korrelierte die Abnahme des systolischen Blutdrucks auch mit dem Grad der Abnahme des Angiotensinogen-Serumspiegels.

Nach Einzeldosen von Zilebesiran von 200 mg oder mehr wurden in Woche 8 eine Senkung des systolischen Blutdrucks um >10 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um >5 mmHg beobachtet. Bei den acht Patienten, die 800 mg Zilebesiran erhalten hatten, wurde in Woche 24 ein systolischer Blutdruck von -22,5 ± 5,1 mmHg und ein diastolischer Blutdruck von -10,8 ± 2,7 mmHg verglichen mit den Ausgangswerten gemessen.

Daten aus Teil B der Studie zeigten, dass der blutdrucksenkende Effekt einer salzarmen Diät durch die Behandlung mit Zilebesiran noch einmal deutlich gesteigert werden konnte. Eine zusätzliche Behandlung mit Irbesartan von Patienten, die 800 mg Zilebesiran erhalten hatten (Teil E der Studie), zeigte innerhalb von zwei Wochen inkrementelle Veränderungen des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks von -6,3 ± 3,1 mmHg bzw. -3,0 ± 1,9 mmHg zusätzlich.