 |  | Annette Mende |
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08.01.2020 14:54 Uhr |
Zielzellen der Gentherapie bei Hämophilie A sind Leberzellen. Die Untersuchung der Lebern von sechs der behandelten Hunde zeigte in allen Fällen, dass das Faktor-VIII-Gen oder – häufiger – Fragmente von regulatorischen Sequenzen an vielen Stellen in das Genom der Wirtszellen integriert worden waren, teilweise in der Nähe von Genen, die das Zellwachstum regulieren. Einige dieser Zellen hatten sich häufiger geteilt als andere, sodass es innerhalb der Leber bei einigen Tieren zu Anhäufungen von Zellklonen gekommen war. Die Vermutung steht im Raum, dass durch die Insertionen Wachstumsgene aktiviert wurden, was sowohl das Vorkommen der Zellklone als auch den zeitverzögerten weiteren Anstieg der Faktor-VIII-Spiegel bei zwei der Versuchstiere erklären könnte.
Gegenüber der Nachrichtenseite des Fachjournals »Science«, die aktuell über die Studie berichtet, zeigte sich Gentherapie-Experte Dr. Andrew Davidoff vom St. Jude Children's Research Hospital allerdings nicht allzu besorgt ob dieses Ergebnisses. Das Integrationslevel sei relativ niedrig gewesen, die Lebern der Hunde anscheinend gesund und die Faktor-VIII-Spiegel relativ konstant: »Ich denke nicht, dass irgendetwas allzu Unerwartetes eingetroffen wäre«, so Davidoff. Im Gegenteil könnte die Integration ins Genom für eine dauerhafte Expression von therapeutischen Genen sogar wünschenswert sein, da episomale DNA im Laufe der Zeit verloren gehen könnte. Bei Zellteilungen erbt schließlich immer nur eine Tochterzelle das Episom.
Dr. Charles Venditti vom National Human Genome Research Institute sieht das Ganze weniger gelassen. »Was wäre gewesen, wenn diese Hunde noch fünf Jahre länger gelebt hätten?«, fagt er und äußert sich gegenüber »Science« besorgt, dass weitere Mutationen, die diese Klone zu Tumoren machen, nur eine Frage der Zeit sein könnten.
Ob diese Bedenken auch für gentherapeutisch behandelte Menschen gelten müssen, ist angesichts der noch jungen Therapierichtung und der noch fehlenden Langzeitdaten unklar. Die Regularien sehen aktuell eine Überwachung der Patienten auf Anzeichen von Leberkrebs über fünf Jahre nach der Therapie vor. Möglicherweise muss dieser Zeitraum verlängert werden.
In der Entwicklungsgeschichte der Gentherapie gab es viele Hochs und Tiefs. Limitiert wurde das prinzipiell so plausible Konzept nicht etwa durch technische Schwierigkeiten, sondern durch die Unvorhersehbarkeit der biologischen Konsequenzen, die durch ein Stück Fremd-DNA verursacht wurden.
Endlich glaubte man, mit der Verwendung eines AAV-Vektors die Probleme in den Griff bekommen zu haben. Und tatsächlich waren die Studien so überzeugend, dass bereits Zulassungen sowohl seitens der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA als auch der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) erteilt wurden.
Diese gute Stimmung trüben nun wieder einmal Studien an Hunden, bei denen gezeigt wurde, dass nach einer zehnjährigen Beobachtungszeit in etlichen Zellen der Tiere Fragmente der eingeführten DNA ins Genom integriert worden waren. Genau dies wird von Gentherapeuten so gefürchtet.
Experten bewerten die Beobachtung nicht einheitlich. Deutlich wird aber hier wieder einmal, dass jede therapeutische Intervention mit Restrisiken behaftet ist. Das gilt umso mehr für Therapien, die trotz einer Zulassung letztlich immer noch dem Bereich der experimentellen Medizin zuzuordnen sind.
Theo Dingermann, Chefredakteur
