 |  | Theo Dingermann |
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09.04.2026 14:30 Uhr |
Ein zentrales methodisches Instrument ist die sogenannte Similarity Range, ein statistisch definiertes Akzeptanzintervall, das auf der Batch-to-Batch-Variabilität des Referenzprodukts basiert.
Das Reflexionspapier empfiehlt, mindestens zehn, idealerweise 15 bis 30 Chargen des Referenzprodukts in die Ähnlichkeitsbewertung einzubeziehen, um die tatsächliche Schwankungsbreite des Originalprodukts statistisch belastbar zu erfassen. Für den Biosimilar-Kandidaten selbst sind mindestens sechs Chargen aus dem kommerziellen Herstellungsprozess vorgeschrieben. Besondere Sorgfalt gilt bei spezifischen Qualitätsattributen, die erfahrungsgemäß Tücken bergen.
So können etwa Glykosylierungsmuster, also die Zuckerseitenketten, die Proteine in lebenden Zellen angehängt bekommen, klinisch hochrelevante Unterschiede verursachen. Zum Beispiel kann eine veränderte Fucose-Konzentration in bestimmten Antikörpern kann die Effektorfunktion dieser Antikörper erheblich beeinflussen. Zudem kann ein erhöhter Anteil von sogenannten High-Mannose-Glykanen kann die Clearance und damit die Pharmakokinetik verändern. Und bestimmte nicht humane Glykane wie α-Galaktose können die Immunogenität steigern.
Für Antikörper, bei denen die Effektorfunktion Teil des Wirkmechanismus ist, fordert das Papier daher eine umfangreiche Zusatztestung der Effektorfunktion, inklusive verschiedener ADCC-Assayformate und Fc-Rezeptor-Bindungsstudien.
Ähnlich differenziert bewertet das Papier Verunreinigungen, Ladungsvarianten und Aggregationsprofile. Unterschiede werden nicht automatisch als disqualifizierend gewertet, müssen aber durch orthogonale Daten und eine fundierte Risikobewertung kontextualisiert werden.
Komparative Pharmakokinetik-Studien (PK-Studien) bleiben nach wie vor obligatorischer Bestandteil jedes Biosimilar-Entwicklungsprogramms. Ihre Funktion verschiebt sich jedoch. Statt lediglich als begleitende Absicherung zu dienen, übernehmen sie im neuen Ansatz eine tragende Rolle im Zulassungspaket. Sie belegen die äquivalente systemische Exposition und liefern zudem begleitende Sicherheits- und Immunogenitätsdaten.
Zur Immunogenität hält das Reflexionspapier fest, dass Daten aus PK-Studien zur Antikörperentwicklung gegen das Biosimilar (Anti-Drug Antibodies, ADA) gut mit jenen aus CES korrelieren. Allerdings können Einzeldosis-PK-Studien mit Blick auf die Immunogenität in bestimmten Fällen unzureichend sein, nämlich dann, wenn neutralisierende Antikörper oder schwerwiegende Infusionsreaktionen typischerweise erst nach mehrmaligen Gaben auftreten. In solchen Situationen sind verlängerte oder mehrdosige PK-Studien erforderlich.
Pharmakodynamische Endpunkte wiederum werden nach dem neuen Ansatz nicht mehr routinemäßig mit formalem Äquivalenztest erwartet. Wenn PD-Marker gemessen werden, reicht eine deskriptive Auswertung, sofern die Ergebnisse insgesamt eine Schlussfolgerung zur Biosimilarität stützen.
