Neue EMA-Regeln

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Klinische Wirksamkeitsstudien für Biosimilars werden obsolet

Bekanntlich sind Biosimilars keine Generika im klassischen Sinn, weil sich Biologika wegen einer unvermeidlichen Mikroheterogenität nicht exakt kopieren lassen. Daher muss bislang in sogenannten Comparative Efficacy Studies (CES) die klinische Gleichwertigkeit von Biosimilar und Referenzarznei gezeigt werden. Diese klinischen Vergleichsstudien galten lange als unverzichtbares Sicherheitsnetz, weil bereits kleinste Abweichungen im Herstellungsprozess die dreidimensionale Struktur eines Proteins und damit seine Wirksamkeit beeinflussen können.

Das neue EMA-Reflexionspapier stützt sich nun auf ein grundlegendes biochemisches Prinzip, wonach die Struktur die Funktion bestimmt. Wenn zwei Proteine nachweislich dieselbe oder eine hochgradig ähnliche Struktur aufweisen, werden sie dieselben biologischen Zieloberflächen quantitativ auf dieselbe Weise binden und folglich dieselben pharmakologischen Wirkungen entfalten. Dieses Prinzip ist in der Wissenschaft seit Jahrzehnten etabliert und wurde bereits erfolgreich angewandt, wenn beispielsweise Hersteller ihre Produktionsprozesse für zugelassene Biologika veränderten: Selbst gravierende Änderungen wie der Austausch einer Stammzellbank wurden ohne neue klinische Studien, allein auf Basis analytischer Vergleichsdaten, von Behörden akzeptiert.

Im Laufe der Jahre hat sich der Methodenkasten der Bioanalytik deutlich erweitert. Moderne Verfahren, darunter hochauflösende Massenspektrometrie, Oberflächenplasmonenresonanz und eine breite Palette zellulärer Funktionstests, erlauben heute eine Charakterisierung biologischer Moleküle mit einer Präzision, die vor zehn Jahren undenkbar gewesen wäre. Regulatorische Erfahrungen der EMA zeigen zudem, dass CES in der Vergangenheit in den allermeisten Fällen keine entscheidenden neuen Erkenntnisse für die Bewertung der Biosimilarität lieferten.

Die »maßgeschneiderte klinische Entwicklung«, die die EMA laut dem Schreiben nun akzeptieren will, ist kein Freifahrtschein für Abkürzungen, sondern ein wissenschaftlich eng definierter Rahmen. Damit eine CES entfallen kann, müssen demnach mehrere Voraussetzungen erfüllt sein:

1. Der Wirkmechanismus des Referenzprodukts vollständig verstanden sein.
2. Struktur und Funktion des Moleküls müssen mit orthogonalen, also voneinander unabhängigen Analysemethoden umfassend charakterisierbar sein – einschließlich Stabilitätsindikatoren.
3. Es sind validierte Funktionsassays erforderlich, die direkt die biologische Aktivität messen, Zu diesen zählen Rezeptorbindungsassays, zellbasierte Potenzstudien und weitere In-vitro-Pharmakologieverfahren.
4. Es muss ein robuster, validierter Herstellungsprozess mit nachgewiesener Batch-to-Batch-Konsistenz vorliegen.
5. Es muss ein vorab festgelegter, dokumentierter Ähnlichkeitsbewertungsplan vorliegen, inklusive statistischer Methodik und definierter Akzeptanzkriterien.

Für bestimmte Produktklassen bleibt die CES demnach weiterhin verpflichtend. Dies sind Produkte mit schlecht verstandenem Wirkmechanismus, mit mangelhafter Charakterisierbarkeit der Struktur-Funktions-Beziehungen (etwa viele zellbasierte Therapien) sowie lokal applizierte Produkte mit vernachlässigbarer systemischer Absorption, bei denen pharmakokinetische Messungen nicht aussagekräftig sind.