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Wirkstoff-Recycling aus Altmedikamenten

15.10.2001
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JUGEND FORSCHT

Wirkstoff-Recycling aus Altmedikamenten

von Sarah Schott, Tübingen

Wirkstoffe aus Medikamenten zurückzugewinnen, kann eine einfache und preisgünstige Alternative zur Neusynthese wertvoller Feinchemikalien sein. Dass dies gelingt, habe ich beim "Jugend forscht"-Wettbewerb 2000 am Beispiel von Zidovudin (AZT) aus nicht mehr verwendbaren Retrovir®-Kapseln gezeigt. Außerdem trägt das Recycling von Arzneimitteln zum Umweltschutz bei. Das Folgeprojekt widmet sich der Isolierung von Ganciclovir, Lamivudin und Zidovudin. Diese Arbeit wurde 2001 mit dem dritten Platz im Fachgebiet Chemie bei "Jugend forscht" ausgezeichnet.

Für die Aufarbeitung wurden antivirale Medikamente ausgewählt, die vor allem in der HIV-Therapie verwendet werden. Auf Anfrage erhielt ich von Universitätskliniken, Arztpraxen und Aids-Hilfen die Arzneimittel Cymevene®, Epivir™ und Combivir™ mit abgelaufenem Verfallsdatum, die bisher in der Regel als Sondermüll entsorgt werden müssen. Die Medikamente enthalten sehr teure Nukleosidanaloga, die in mehreren Stufen synthetisiert werden.

Die erfolgreiche Isolierung dieser Wirkstoffe könnte ein überzeugendes Argument für das Recycling von Altmedikamenten liefern. Dabei ist zu beachten, dass die Arzneistoffe nach dem Verfalldatum nur noch zum Teil unverändert vorliegen und Zerfallsprodukte die Isolierung des reinen Wirkstoffs erschweren könnten.

Anhand der chemischen Bezeichnung der Wirkstoffe habe ich über "Chemical Abstract" Originalarbeiten zur Synthese der Wirkstoffe gefunden. Aus den Synthesevorschriften gehen direkt oder indirekt Eigenschaften der Wirkstoffe hervor (Detektierbarkeit, Stabilität, Löslichkeit, Kristallisation), die bei deren Abtrennung von den Hilfsstoffen genutzt werden können. Intensive Vorversuche führten zu einem praktikablen Trennungsgang mit hohen Ausbeuten.

Trennung via DC

Zunächst wurde eine Kapsel Cymevene® oder eine Tablette Epivir™ oder Combivir™ mit 2 ml Wasser weitgehend gelöst oder suspendiert. Der wässrige Überstand wurde dünnschichtchromatographisch (DC) auf Kieselgel in verschiedenen Laufmitteln, die in der Literatur als Lösungsmittel bei der Synthese der Wirkstoffe angegeben waren, analysiert.

In der DC traten jeweils ein UV-aktiver Hauptfleck (Wirkstoff) sowie geringe Spuren von schwach UV-aktiven Flecken (mögliche Zerfallsprodukte) auf. Die UV-aktiven Flecken wanderten in Methanol wesentlich schneller als in Chloroform und Ethylacetat. Beim Ansprühen der DC-Platte mit Schwefelsäure und anschließendem Erhitzen färbte sich der Hauptfleck schwarz (Verkohlen des Zuckeranteils des Nukleosids). Zusätzlich trat an der Auftragstelle ebenfalls ein brauner Fleck auf, der vorher im UV-Licht nicht detektierbar war (Hilfsstoffe mit Zuckerresten).

Es zeigte sich, dass die Wirkstoffe in den Laufmitteln unterschiedlich gut löslich, die Hilfsstoffe dagegen schwer löslich oder unlöslich sind.

Ganciclovir kristallin

Nach der Produktinformation (1, 2a) enthält eine Kapsel Cymevene® oral 0,5 g Ganciclovir und zehn verschiedene Hilfsstoffe. Da eine Kapsel 660 mg wiegt, 500 mg Ganciclovir enthält und die Kapselhülse 100 mg wiegt, sind somit pro Kapsel 100 mg Kapselhülse und 60 mg Hilfsstoffe zu entfernen, falls nicht noch zusätzliche Zerfallsprodukte enthalten sind.

Im ersten Schritt werden die Kapseln in einem Becherglas mit flüssigem Stickstoff übergossen. Nach wenigen Minuten werden die spröde gewordenen Kapselhüllen mit einer Haushaltsgabel grob zerdrückt und der Inhalt (weißes Pulver) mit einem Teesieb abgetrennt. Dabei geht ein kleiner Teil des Pulvers als Flugstaub verloren, außerdem bleibt etwas an den Hülsenresten haften. Etwa 90 Prozent des Kapselinhalts stehen für die Aufarbeitung zur Verfügung.

Die Trennung des Ganciclovir von den Hilfsstoffen (etwa 11 Prozent des Pulvers) gelingt überraschend einfach durch Kristallisation aus heißem Wasser. Die Ausbeute beträgt über 99 Prozent. Insgesamt ist somit die Isolierung von Ganciclovir aus Cymevene® in Ausbeuten von über 89 Prozent möglich. Das kristalline Ganciclovir hat einen Festpunkt von 260 °C.

In zwei Schritten zum Lamivudin

Eine Epivir™-Filmtablette enthält 150 mg Lamivudin (3TC) und acht Hilfsstoffe (2b). Da 60 Tabletten einer Packung 18,5 g wiegen, wovon 9 g auf 3TC entfallen, beträgt der Anteil der Hilfsstoffe 9,5 g. Die Isolierung des Arzneistoffs erfolgt in zwei Stufen. Zunächst wird dieser aus den Tabletten kontinuierlich extrahiert und somit weitgehend von den Hilfsstoffen getrennt, die in der Extraktionshülse zurückbleiben. In der zweiten Stufe werden die mit extrahierten leichten Verunreinigungen (weniger als 10 Prozent) säulenchromatographisch entfernt. Nach dem Trocknen an der Luft resultieren 92 Prozent der möglichen 3TC-Menge. Das weiße Pulver hat einen Festpunkt von 172 bis 174 °C.

Im Doppelpack: AZT und 3TC

Combivir™ ist ein Kombinationspräparat, das seit kurzem in der HIV-Therapie mit großem Erfolg eingesetzt wird (3). Eine Filmtablette enthält 150 mg Lamivudin, 300 mg Zidovudin und fünf Hilfsstoffe (2c, 4).

Die Isolierung erfordert drei Stufen. Zunächst werden beide Wirkstoffe als Gemisch durch kontinuierliche Extraktion der Tabletten mit unterschiedlichen Lösungsmitteln extrahiert, wobei die Hauptmenge der Hilfsstoffe in der Extraktionshülse zurückbleibt. Die Extrakte werden dann von Trübstoffen befreit. Aus dem noch leicht verunreinigten Stoffgemisch werden im dritten Schritt mit Hilfe zweier säulenchromatographischer Trennungen an Kieselgel die beiden Wirkstoffe als Einzelstoffe analysenrein erhalten.

Von den möglichen 18 g Zidovudin und 9 g Lamivudin, die in 60 Tabletten einer Packung enthalten sind, wurden 15,3 g Zidovudin (85 Prozent) und 8,7 g (97 Prozent) Lamivudin recycelt. Das aus Combivir™ isolierte Lamivudin ist mit dem aus Epivir™ isolierten bis auf den Festpunkt identisch. Überraschenderweise schrumpft 3TC beim Erhitzen auf 140 °C zusammen und bildet erst bei 172 bis 174 °C eine klare Schmelze. Zidovudin wird als weißes Pulver mit einem Festpunkt von 117 bis 121 °C erhalten.

Reinheit nachgewiesen

Durch die einheitliche Wanderung der Wirkstoffe in der DC sowie die Übereinstimmung von berechneten und gefundenen Werten bei der Elementaranalyse und Massenspektroskopie wird die Analysenreinheit der isolierten Wirkstoffe eindeutig bestätigt.

 

Literatur

  1. Produktinformation der Firma Roche zu Cymevene®; im Internet: www.rocheusa.com/products/cytovene/pi.html.
  2. a) Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (Hrsg.), Rote Liste®, Cantor Verlag, (2000), Nr. 10 446; 
    b) ibid Nr. 10 453; 
    c) ibid Nr. 10 466.
  3. Wolf, E., Mauss, S., Jäger, H. (Hrg.), Antiretrovirale Behandlung der HIV-Erkrankung, Georg Thieme Verlag 1999.
  4. Produktinformation der GlaxoWellcome zu CombivirTM; in Internet: www.glaxowellcome.com/pi/combtab.pdf 

 

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