Pharmazeutische Zeitung online

Erste Enzymersatztherapie für Fabry-Patienten

25.06.2001  00:00 Uhr
FABRAZYME

Erste Enzymersatztherapie für Fabry-Patienten

von Brigitte M. Gensthaler, München

"Endlich können wir mehr tun, als den Fabry-Patienten nur Mut zu machen und ihnen erstmals eine wirksame Therapie anbieten." Professor Dr. Robert Desnick vom Department of Human Genetics der Mount Sinai School of Medicine in New York forscht seit dreißig Jahren über Ursachen und Therapien für Menschen mit Morbus Fabry. Rund 100 Jahre nach der Erstbeschreibung der Erbkrankheit steht mit Fabrazyme demnächst ein Medikament zur Verfügung.

Das Enzympräparat erhielt im März 2001 die positive Empfehlung der Expertenkommission der Europäischen Union (CPMP); die Zulassung erfolgt nach dem neuen europäischen Orphan-drug-Gesetz. Im Juli soll das Medikament in die deutschen Apotheken kommen. In Deutschland kennt man derzeit nur 50 bis 60 Patienten; vermutlich sind es aber 3000 bis 5000, sagte Professor Dr. Arndt Rolfs, Leiter des Neurologischen Labors an der Poliklinik für Neurologie in Rostock, der dort ein spezielles Zentrum für die Patienten leitet. Je nach Gendefekt kann das Krankheitsbild sehr stark variieren. Viele Patienten sterben im 40. bis 50. Lebensjahr an Herzinfarkt, Schlaganfall oder Nierenversagen.

Gendefekt löst Morbus Fabry aus

Morbus Fabry ist eine X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die das gesamte Gefäßendothel erfasst. Durch den Gendefekt wird das lysosomale Enzym a-Galaktosidase A, auch a-GAL A oder Ceramid-Trihexosidase genannt, fehlerhaft oder nicht mehr produziert. Dieses Enzym ist am Abbau von Lipiden (genauer: neutralen Glykosphingolipiden) mit terminalen a-Galaktosyl-Ketten beteiligt. Fehlt das Enzym, sammeln sich die Stoffwechselzwischenprodukte in den Lysosomen an. Überwiegend wird GL-3 (Ceramid-Trihexosid) angehäuft, das vermutlich aus den Membranen alternder Erythrozyten stammt.

Die nicht mehr abbaubaren Lipide lagern sich bevorzugt in den Lysosomen der Endothel- und der glatten Muskelzellen ab, erklärte Desnick. Daher sind bei Morbus Fabry so viele Organe betroffen. Die Ablagerungen führen zu Gefäßerweiterungen und -verengungen bis hin zum Verschluss. Daraus kann sich eine Ischämie oder ein Infarkt entwickeln.

Quälende Symptome

Je nachdem, welche Gefäße hauptsächlich betroffen sind, leidet der Patient an unterschiedlichen Symptomen. Sind periphere Nerven geschädigt, stehen brennende beißende Schmerzen, vor allem in Händen und Füßen, im Vordergrund. Diese Akroparästhesien beginnen oft schon im Kindesalter, ebenso die episodischen "Fabry-Krisen" mit qualvollen, stark behindernden Schmerzen, die minuten- oder tagelang anhalten können. Am Auge kommt es zur Erweiterung von Netzhautgefäßen und Hornhauttrübung.

Eine leichte Proteinurie kann schon bei Kindern auftreten. Später kommt es zu Nierenfunktionsstörungen bis hin zur Insuffizienz. Ebenso bedrohlich sind kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Komplikationen wie Herzinfarkt, Bluthochdruck, transitorische ischämische Attacken und Hirnschlag.

Ein typisches Zeichen an der Haut sind nicht juckende rötlich-blaue punktförmige Flecken im "Badehosenbereich", so genannte Angiokeratoma. Dieses Hautbild beobachtete auch der Dortmunder Arzt Dr. Johann Fabry und nannte die Krankheit 1898 "Purpura papulosa haemorrhagica Hebrae". Im gleichen Jahr veröffentlichte der englische Arzt William Anderson ebenfalls eine Beschreibung des Leidens. Daher findet man auch den Namen Anderson-Fabry-Syndrom in der Fachliteratur.

Dieses klassisch interdisziplinäre Krankheitsbild verleitet vermutlich häufig zu Fehldiagnosen, stellte Rolfs fest. Der Arzt müsse "an Fabry denken", wenn beispielsweise ein Patient trotz normaler Koronarien über pektanginöse Beschwerden oder Herzschmerzen bei Belastung klagt und das EKG verändert ist.

Enzymdefekt durch viele Mutationen

Gesichert wird die Diagnose durch biochemische und genetische Analysen. Eine fehlende oder mangelnde a-Galaktosidase-Aktivität in Leukozyten oder Fibroblasten (Blut- oder Gewebeprobe) beweist die Erkrankung, ebenso die molekulargenetische Analyse des a -Galaktosidase-Gens auf dem langen Arm des X-Chromosoms.

Die meisten Familien haben spezifische Mutationen. Eine Frau mit einer Mutation vererbt diese mit 50-prozentiger Wahrscheinlichkeit an ihre Kinder. Erben Söhne das defekte Gen, werden sie krank. Mädchen erkranken viel seltener, da sie ein zweites, gesundes X-Chromosom haben. Sie können die Krankheit aber an ihre Kinder weitergeben. Männer mit Morbus Fabry geben das defekte Gen an keinen Sohn, aber alle Töchter weiter. Die Inzidenz wird bei Männern heute auf 1 : 40000 geschätzt.

Inzwischen sind 200 bis 240 Mutationen bekannt, die zum Enzymdefekt führen können, berichtete Rolfs in München. Mit Genchips können etwa 80 Prozent davon erfasst werden. Das breite Spektrum an Mutationen erklärt die starken Unterschiede in der Manifestation des Morbus Fabry.

Auf dem Weg zur Enzymsubstitution

Bereits Ende der siebziger Jahre zeigten Studien an einzelnen Patienten, dass die Enzymersatztherapie die Ablagerungen reduzieren kann, berichtete Desnick von eigenen Arbeiten. Doch die Gewinnung des Enzyms aus Humangewebe war zu aufwändig für einen breiteren Einsatz. Den Durchbruch brachte die Biotechnologie: Ende der achtziger Jahre wurde die Sequenz des a-Galaktosidase-Gens aufgeklärt; 1992 gelang die Produktion des Enzyms in Hamster-(CHO)-Zelllinien und 1996 etablierte man eine Knock-Out-Fabry-Maus als Tiermodell.

Inzwischen wurden unterschiedliche Glykoformen der a-Galaktosidase produziert. Die Enzyme unterschieden sich in ihrem Anteil an Sialinsäure und Mannose-6-Phosphat. Je höher der Sialinsäure-Anteil, umso länger wirksam war das Enzym. Studien mit dem rekombinanten humanen Enzym (rh-a-GLA-A) an Knock-out-Mäusen zeigten, dass die GL-3-Ablagerungen in Plasma, Leber, Herz und Nieren dosisabhängig abgebaut werden (Clearance). Anhand des GL-3-Plasmaspiegels kann man auf die Gewebespiegel schließen, sagte Desnick.

Therapie reduziert Ablagerungen

In einer Phase-I/II-Studie mit 15 Patienten wurde dieser dosisabhängige Clearance-Effekt ebenfalls beobachtet. Die Patienten klagten weniger über Schmerzen und empfanden eine bessere Lebensqualität. Als optimale Dosierung wurden 1 mg pro kg Körpergewicht ermittelt und in einer multinationalen Phase-III-Studie weiter untersucht. 58 Fabry-Patienten erhielten über 20 Wochen 14-tägig entweder diese Dosis oder Placebo. Bei 20 von 29 Patienten aus der Verumgruppe, aber keinem unter Placebo waren die Ablagerungen in den renalen Kapillarendothelien nach elf Behandlungen verschwunden ("0-Score"). Auch in den Gefäßen der Haut und des Herzens sank der GL-3-Spiegel signifikant ab.

In der sechsmonatigen Verlängerungsphase bekamen auch die Patienten der Placebogruppe das Enzympräparat, mit dem gleichen Erfolg. Bei den anderen Patienten blieb der Nutzen über zwölf Monate erhalten. Etwa 90 Prozent entwickelten IgG-Antikörper gegen das rekombinante Enzym, die aber die Wirksamkeit der Therapie nicht beeinträchtigten. Positiv: IgE-Antikörper, die man zum Beispiel für die Auslösung eines anaphylaktischen Schocks verantwortlich macht, waren nicht nachweisbar.

Das Enzym wird alle 14 Tage über mindestens zwei Stunden infundiert. Infusionsreaktionen wie Fieber, Übelkeit und Schüttelfrost lassen sich meist durch langsamere Tropfgeschwindigkeit verringern. Standarddosierung ist 1 mg pro kg Körpergewicht. In den Handel wird zunächst ein Lyophilisat mit 35 mg Enzym pro Fläschchen kommen. Bis Ende des Jahres soll ein 5-mg-Fläschchen folgen, das die individuelle Dosistitration erleichtert, sagte Bartsch. Mit "mehreren 100. 000 Mark pro Jahr" wird die Therapie ähnlich teuer werden wie die mit Cerezyme® bei Morbus Gaucher.

Weitere Information zu Morbus Fabry finden Sie unter www.fabrycommunity.com und www.fabryregistry.com.

 

Orphan drugs in der Pipeline Auf die Behandlung seltener Erbkrankheiten hat sich die Firma Genzyme mit Hauptsitz in Boston/USA spezialisiert. Im Fokus stehen lysosomale Speicherkrankheiten wie Morbus Gaucher oder Morbus Fabry, erklärte Dr. Frank Olaf Bartsch, Geschäftsführer der Genzyme GmbH in Alzenau. Diese genetisch bedingten Krankheiten sind durch den Mangel an speziellen lysosomalen Enzymen gekennzeichnet, die die Spaltung komplexer Moleküle im Körper katalysieren. Fehlt das Enyzm, häufen sich die nicht abgebauten Moleküle an und führen zu schweren körperlichen und geistigen Schäden. Die Behandlung besteht idealerweise im Ersatz des fehlenden Enzyms, wie es bei Morbus Gaucher seit 1997 mit Imiglucerase (Cerezyme®) möglich ist.

 

Top

© 2001 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa