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Wasser in der Pharmazie: Die Qualität entscheidet

TITEL

 
Wasser in der Pharmazie

Die Qualität entscheidet


Von Mirko Bergmann, Lisa Schlegel, Manfred Schubert-Zsilavecz und Mona Tawab / Wasser ist einer der am häufigsten eingesetzten Ausgangsstoffe bei der Herstellung von pharma­zeutischen Zubereitungen. An Herstellung und Qualität werden hohe Anforderungen gestellt. Kritisch ist vor allem die mikrobielle Qualität.

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Das Europäische Arzneibuch (Pharmacopoea Europaea, Ph. Eur.) unterscheidet verschiedene Wasserqualitäten. Am bedeutendsten für die öffentliche Apotheke sind Aqua purificata (Gereinigtes Wasser) und Aqua ad iniectabilia (Wasser für Injektionszwecke, WFI). Gereinigtes Wasser ist demnach für die Herstellung von Arzneimitteln, die weder steril noch pyrogenfrei sein müssen, erlaubt (1). Dagegen ist Wasser für Injektionszwecke zur Herstellung von parenteral anzuwendenden Arzneimitteln einzusetzen (2). Die frühere Vorgabe, dass WFI auch für Augenarzneien einzusetzen ist, wird im Ph. Eur. nicht mehr aufgeführt, wohl aber vom NRF weiter empfohlen (4). Da Zubereitungen zur Anwendung am Auge nach Ph. Eur. steril sein müssen, ist die Verwendung von WFI hier auch weiterhin vorzuziehen (5).




Foto: Shutterstock/Karramba Production


Neben dem Europäischen Arzneibuch beeinflussen auch die Vorgaben der Trinkwasserverordnung entscheidend die Qualität des pharmazeutisch eingesetzten Wassers, da Trinkwasser als Rohstoff für die Erzeugung der im Ph. Eur. genannten Wasserqualitäten eingesetzt werden kann (1, 2, 3). Hier werden Forderungen hinsichtlich der mikrobiologischen und chemischen Qualität gestellt, zum Beispiel Abwesenheit von Krankheitserregern, Grenzwerte für Schwermetalle, Biozide und andere bekannte toxische Substanzen. Allerdings erfolgt die Untersuchung der mikrobiellen Belastung von Trinkwasser auf einem anderen Agar als für pharmazeutische Zwecke vorgeschrieben. Die Wiederfindung von Keimen ist mit dem in der Trinkwasseranalytik eingesetz­ten Agar deutlich geringer. Daher sind Grenzwerte und Untersuchungsergebnisse aus diesem Bereich nicht direkt vergleichbar (9).

 

Herstellung von Wasser für pharmazeutische Zwecke

 

Die Bedeutung von Wasser in der Arzneimittelherstellung drückt sich nicht zuletzt auch dadurch aus, dass sowohl die European Medicines Agency (EMA) als auch die Weltgesundheitsorganisation (WHO) die Erzeugung, die Qualität und den Einsatz pharmazeutisch genutzter Wasserqualitäten in Leitlinien umfassend regeln (8, 11, 12).

 

Als Rohstoff für die Herstellung von gereinigtem Wasser oder WFI erlaubt das Ph. Eur. Trinkwasser, dessen Qualität in Deutschland über die Trinkwasserverordnung geregelt ist. Dabei kann Gereinigtes Wasser mittels Destilla­tion, Ionen­austauscherverfahren, Umkehrosmose oder durch andere geeignete Verfahren hergestellt werden. Für die Erzeugung von Aqua ad iniectabilia ist ausschließlich die Destillation erlaubt (1, 2).

 

Destillation: Das Grundprinzip der Destillation ist das Verdampfen von Wasser und die Kondensation des Wasserdampfs in einem getrennten Gefäß. Bei diesem Prozess entstehen immer auch Aerosole, die nichtflüchtige Bestandteile wie Salze, organische Verbindungen oder Mikroorganismen aus dem Rohwasser mitreißen. Daher gilt für Apparaturen zur Herstellung von WFI die Vorgabe, dass ein Mitreißen von Tröpfchen vermieden werden muss, zum Beispiel durch sogenannte Schikanen in der Destille, an denen sich kleine Tröpfchen abscheiden. Die Destillation ist insgesamt gesehen ein energie- und kühlwasserintensives Verfahren. In größeren technischen Anlagen werden daher Wärmetauscher und Kompressoren eingesetzt, um Energie und Kühlwasser zu sparen.

 

Generell lässt sich mittels Destilla­tion eine sehr gute Wasserqualität produ­zieren. Durch das Erhitzen kann nahezu keimfreies Wasser erzeugt werden. Wichtig – vor allem bei der Kleinherstellung im Apothekenlabor – ist das Auffangen des Destillats in einem keimarmen oder besser sterilen Lagerungsgefäß, um unnötige Umfüllprozesse und damit verbundene Kontaminationsrisiken zu vermeiden (2, 6).

 

Ionenaustauscher: Ionenaustauscherverfahren sind gängige Methoden zur Herstellung von Aqua purificata. Hierbei werden die ionischen Bestandteile des Wassers an Kationen- und Anionenaustauscherharzen gegen Wasserstoff- (H+) und Hydroxylionen (OH) ersetzt, die miteinander zu Wasser reagieren. Damit erfolgt eine Demineralisierung, aber keine Entfernung organischer Substanzen.

 

Die entstandene Wasserqualität lässt sich mittels Leitfähigkeitsmessung als In-Prozess- oder Endkontrolle erfassen. Neben ionischen Bestandteilen müssen zur Einhaltung der Arzneibuchanforderungen an Aqua purificata auch organische Verunreinigungen (total organic carbon, TOC) entfernt werden. Durch Photooxidation, bei der durch UV-Strahlung (100 bis 400 nm) Ozon erzeugt wird, kann organisches Material vollständig in CO2 und H2O oxidiert werden.

 

Wasser aus Ionenaustauscheran­lagen ist generell als mikrobiell kritisch anzusehen, da es während der Erzeugung keine keimabtötenden Prozesse gibt. Ionenaustauscherharze sind organische Polymere mit einer porösen und sehr großen Oberfläche. Das bietet Mikro­organismen einfache Möglich­keiten, sich festzusetzen und Biofilme aufzubauen. Zudem hat das durchströmende Wasser Raumtemperatur und führt organische Substanzen mit, die als Nährstoffbasis dienen können. Kurz gesagt: ideale Bedingungen für das Wachstum von Mikroorganismen. Daher muss Wasser aus Ionenaustauschern vor Verwendung zwingend vorbehandelt werden. Das kann durch Filtration durch einen Bakterien-zurückhaltenden Filter mit einer nominellen Porengröße von maximal 0,22 µm erfolgen oder durch mindestens fünfminütiges Sieden.

 

Zu berücksichtigen ist, dass ein Abtöten lebensfähiger Mikroorganismen durch Abkochen den Endotoxingehalt nicht verbessert, da vor allem bakterielle Endotoxine meist bis 250 °C stabil sind. Endotoxine wirken als Pyrogene und können bei parenteraler Applika­tion schon in kleinsten Mengen zu Fieber­reaktionen und Sepsis führen. Sie gehören meist zu den Lipopoly­sacchariden, die Bestandteile von Zellwänden gramnegativer Bakteri­en sind. Auch andere Materialien, zum Beispiel Kunststoffbestandteile, können pyrogen wirken. Insbesondere für Parente­ra­lia ist eine Begrenzung von Pyro­genen essenziell und die Verwendung von WFI vorgeschrieben (1, 6).

 

Umkehr- oder Reversosmose: Die Umkehrosmose dient ebenfalls zur Herstellung von Aqua purificata. Das Prinzip: Zwei Kammern sind durch eine semipermeable Membran, die ausschließlich für Wassermoleküle durchlässig ist, voneinander getrennt. Wird auf der Kammerseite, in der sich das Rohwasser befindet, ein Druck aufgebaut, diffundieren die Wassermoleküle durch die Membran in den Bereich, der das reine Wasser auffängt.




Trinkwasser dient als Ausgangsstoff für pharmazeutisch verwendetes Wasser. Seine Qualitäts­anforderungen sind in der Trinkwasserverordnung festgelegt.

Foto: Informations­zentrale Deutsches Mineralwasser (IDM)


Dieser Prozess wirkt entgegen dem osmotischen Druck, der durch Konzen­tra­tions­unter­schiede zweier Lösungen aufgebaut wird. Um das Wasser gegen seinen Konzentrationsgradienten zu bewegen, muss der Druck auf das Rohwasser größer als der entsprechende osmotische Druck sein.

 

Technisch werden Umkehrosmosemembranen in Form von Schicht- oder Hohlfasermodulen verbaut. Da kleine einwertige Ionen nur zu maximal 95 Prozent zurückgehalten werden, müssen mehrere Module hintereinander geschaltet werden, um die Effizienz zu erhöhen und den Anforderungen an Gereinigtes Wasser zu genügen.

 

Die Vorteile der Umkehrosmose liegen in einem deutlich geringeren Energieverbrauch als bei der Destillation und einem geringeren Desinfektions­mittel­einsatz als bei Ionenaustauscherverfahren. Nachteilig ist der im Vergleich zur Ausbeute notwendige hohe Wasserdurchsatz. Die Gefahr mikro­bieller Kontaminationen ist je nach technischer Umsetzung der Anlage deutlich geringer als bei Ionenaustauscherverfahren. Dennoch ist eine Vorbehandlung, wie sie bei Wasser aus Ionenaustauschersystemen notwendig ist, zu empfehlen (3, 6).

 

Für die Erzeugung von Aqua purificata lässt das Ph. Eur. auch andere Verfahren zu. Zum Nachweis der Eignung dieses Prozesses sollte dann zwingend eine umfassende Qualitätsprüfung des erhaltenen Wassers erfolgen.

 

Wasseranalytik

 

Allgemein gilt für die pharmazeutische Qualität sowohl von Ausgangsstoffen als auch von Arzneimitteln, dass diese bis zum Ende der jeweiligen Haltbarkeit hinsichtlich allen vorgeschriebenen physikalischen, chemischen und mikrobiologischen Prüfparametern gewährleistet sein muss. Die Monographien der verschiedenen Wasserqualitäten im Ph. Eur. beschreiben Wasser als klare farblose Flüssigkeit (Tabelle). Darüber hinaus werden eine mikrobiologische Überwachung, Reinheitsprüfungen auf verschiedene chemische Bestandteile sowie die Messung der Leitfähigkeit gefordert (1, 2, 3). Verunreinigungen können zahlreiche Probleme in Arzneimitteln verursachen. Es besteht die Möglichkeit, dass Bestandteile interagieren und die Wirkstofffreisetzung stören, Abbauprozesse beschleunigt werden oder die Formulierung nicht stabil bleibt.


Tabelle: Minimalanforderungen an Aqua purificata und Aqua ad iniectabilia, jeweils als Bulkware nach Ph. Eur. 7

Parameter Aqua purificata Aqua ad iniectabilia 
Herstellung aus Trinkwasser durch Destillation, Ionenaustausch, Umkehrosmose oder andere geeignete Methoden aus Trinkwasser oder Aqua purificata durch Destillation 
Eigenschaft klare farblose Flüssigkeit  
physikalische Anforderungen Leitfähigkeit max. 4,3 µS/cm (bei 20 °C) Leitfähigkeit max. 1,1 µS/cm (bei 20 °C) 
chemische Qualität TOC max. 0,5 mg/l NO3max. 0,2 ppm Schwermetalle max. 0,1 ppm TOC max. 0,5 mg/l NO3max. 0,2 ppm 
mikrobielle Qualität max. 100 KBE/ml max. 10 KBE/100 ml Bakterien-Endotoxine < 0,25 I.E./ml 
Sonstiges frei von Zusatzstoffen  
Lagerung Verhinderung von mikrobiellem Wachstum und Ausschluss weiterer Kontaminationen  

TOC: total organic carbon (gesamter organischer Kohlenstoff); KBE: koloniebildende Einheit; ppm: parts per million


Eine spezifische Identitätsprüfung für Wasser ist in den Monographien nicht genannt. Der NRF-Rezepturhinweis »Wasser für die rezepturmäßige Herstellung« verweist auf typische Eigen­schaften wie Brechungsindex, Siede- oder Gefrierpunkt sowie Farb­umschläge bestimmter Indikatoren bei Wasserzugabe, zum Beispiel getrocknetes Silikagel oder getrocknetes weißes CuSO4, die ergänzend untersucht werden können (4).

 

Physikalisch-chemische Analyse

 

Die Leitfähigkeit dient als Indikator für ionische Verunreinigungen. Entspricht sie bei Gereinigtem Wasser der Spezifikation von WFI, kann die Prüfung auf Schwermetalle entfallen. Die Prüfungen auf Nitrat und Aluminium sind hingegen verpflichtend. Die Überprüfung auf den Endotoxingehalt ist bei Gereinigtem Wasser nur notwendig, sofern es zur Herstellung von Dialyselösungen genutzt wird, und muss auf dem Gefäß entsprechend gekennzeichnet sein.

 

Zur Erfassung von organischen Verunreinigungen ist die Prüfung des Gehalts an organischem Kohlenstoff (TOC) vorgeschrieben. Speziell bei der Nutzung von Ionenaustauschern werden nicht-geladene organische Moleküle nicht entfernt. Zudem ist der TOC-Gehalt ein Indikator für Endotoxine, toxische organische Verbindungen oder organische Verunreinigungen, die als Nährstoffquellen für Mikroorganismen dienen können. Weitere Unter­suchungen, die für in Behältnisse ab­gefülltes Wasser gelten, tragen dem Umstand Rechnung, dass Bestandteile aus dem Aufbewahrungsgefäß in das Wasser übertreten können (1, 2).

 

Mikrobiologische Prüfungen

 

Für die mikrobiologische Überprüfung pharmazeutisch eingesetzter Wasserqualitäten schreibt das Ph. Eur. die Membranfiltration vor. Dabei wird ein Wasservolumen in einen Trichteraufsatz mit einer Membran gegeben und über ein angeschlossenes Vakuum abgesaugt. Die Mikroorganismen werden auf der Membran zurückgehalten und dann auf einer Agarplatte kultiviert. Die Membranen dürfen eine nominelle Porengröße von maximal 0,45 µm haben (1). Die Bebrütung erfolgt für mindestens fünf Tage bei 30 bis 35 °C auf R2A-Agar (Reasoner’s 2A-Agar), der speziell für den Nachweis von Mikro­organismen geeignet ist, die an ein nährstoffarmes Milieu angepasst sind (Abbildun­gen).










Abbildungen: Untersuchung von Wasserproben mittels Membranfiltration (Mitte) und Inkubation auf R2A-Agarplatten (unten)

Fotos: ZL



Zur Untersuchung von Aqua ad iniectabilia wird ein Probenvolumen von mindestens 200 ml gefordert. Der Grenzwert von 10 KBE/100 ml (KBE: koloniebildende Einheiten) darf nicht überschritten werden.

 

Für Aqua purificata wird das Probenvolumen nach der zu erwartenden Keimzahl festgelegt; erlaubt ist ein Grenzwert von maximal 100 KBE/ml (1, 2). Das hat zur Konsequenz, dass bei einem zu großen Probenvolumen keine definierte Keimzahlbestimmung mehr möglich ist, da die einzelnen Kolo­nien ineinander wachsen beziehungsweise zu dicht wachsende Kolonien sich meta­bolisch beeinflussen und die tatsächliche Koloniezahl nicht ermittelt werden kann. Daher muss insbesondere bei unbekannten Proben entweder ein Volumen gewählt werden, das die Bestimmung des Grenzwertes von 100 KBE/ml ermöglicht, oder die tatsächliche Keimzahl muss über Verdünnungsreihen bestimmt werden (9).

 

Wichtig: Jede Prüfung spiegelt nur den Status zum Zeitpunkt der Probenahme wider!

 

Wasseruntersuchungen im ZL

 

Seit Februar 2014 bietet das Zentral­laboratorium Deutscher Apotheker (ZL) Apotheken die Möglichkeit, das in Rezeptur und Defektur eingesetzte Wasser mikrobiell überprüfen zu lassen. Dadurch können Apotheken, auch im Rahmen ihrer Herstellung, Sicherheit bei der Verwendung ihres pharmazeutisch genutzten Wassers erhalten.

 

Die bisherigen Ergebnisse sind insgesamt sehr positiv. Kritisch waren vor allem Wasserproben, die von Ionenaustauscheranlagen gewonnen und keiner weiteren Vorbehandlung unterzogen wurden (Grafik). Hier lagen die Ergebnisse teilweise sehr deutlich über den Vorgaben des Ph. Eur.




Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchungen von Wasser für pharmazeutische Zwecke im Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker. Zwischen Februar und Juni 2014 wurden mehr als 190 Wasserproben untersucht.


Aber auch in Proben aus Destillations- oder Umkehr­osmoseanlagen sowie aus Anbrüchen von Fertigprodukten waren vereinzelt Grenzüberschreitungen nachweisbar. Generell können hier auch unzureichend sterilisierte Probenahmegefäße, Kontaminationen bei Entnahme der Probe oder allgemeine Handhabungsfehler mitverantwortlich sein.

 

Lagerung und mikro­biologische Stabilität

 

Die wichtigste Frage, die sich nach der Herstellung von pharmazeutisch eingesetztem Wasser stellt, ist sicherlich die nach der Lagerung und Haltbarkeit. Die Stabilität der chemischen und mikrobiologischen Parameter hängt von zahlreichen Einflussfaktoren ab.

 

Die chemische Qualität von frisch hergestelltem Wasser ist in erster Linie von der Art und Qualität der Herstellungsapparatur und des Aufbewahrungsgefäßes abhängig. Sowohl Gereinigtes Wasser als auch WFI sind extrem ionenarm; daher baut sich an der Grenzfläche des Behältnisses ein Gradient auf, der vor allem ein Herauslösen ionischer Bestandteile begünstigt.


Problemkeime des Wassers

Die am häufigsten in Wasser und Biofilmen gefundenen Keime kommen aus der Gattung der Pseudomonaden (7). Sie können fakultativ anaerob, also ohne Anwesenheit von Sauerstoff wachsen (Nitratatmung) und haben keine allzu großen Ansprüche an das Nährstoffangebot. Als gramnegative Keime haben sie auch direkten Einfluss auf den Endotoxingehalt von Wasser.

 

Auf Pseudomonas aeruginosa wird in der mikrobiolo­gischen Qualitätskontrolle von Arzneimitteln untersucht. Er ist ein sogenannter Leitkeim. P. aeruginosa ist fakultativ pathogen und stellt vor allem als nosokomialer Infekt ein Problem dar. Er verursacht Pneumonien und Harnwegsinfekte, kann aber auch an Haut- und Nagelinfektionen beteiligt sein. Aufgrund einer intrinsischen Resistenz gegenüber β-Lactamantibiotika und Tetra­cyclinen werden Infektionen vorzugsweise mit Aminoglykosiden und Fluorchinolonen behandelt (13).

 

Darüber hinaus können – abhängig von Kontaminationswegen – viele weitere Keimarten im Wasser gefunden werden. Dazu gehören Acinetobacter-Arten, die ebenfalls gramnegativ sowie fakultativ pathogen sind und Atemwegserkrankungen hervorrufen können. Gramnegative Enterobakterien zeigen vor allem fäkale Verunrei­nigungen an. Hierzu gehören neben E. coli auch Salmonellen, Klebsiellen und Shigellen, die außerhalb der Darm­flora pathogen sein können. Legio­nellen halten sich in verzweigten Wassersystemen auf und können durch Einatmen über Aerosole zum Teil schwere Pneumonien aus­lösen. Im Einzelfall können viele weitere Keime in Abhängigkeit von Kontaminations­quellen oder -wegen in den Ausgangsstoff Wasser gelangen.


Aber auch organische Bestandteile aus Kunststoffen, zum Beispiel Weichmacher, können in das Wasser übertreten. Daher fordert das Ph. Eur. bei der Herstellung von WFI für die produkt­berührenden Teile der Destille die Verwendung von Quarz- oder Neutralglas oder geeigneter Metalle (2).

 

Der nächste kritische Punkt ist die mikro­biologische Qualität. Da die mono­graphierten Wasserqualitäten frei von Zusatzstoffen sein müssen, darf das Keimwachstum nicht durch Konservierungsmittel kontrolliert werden. Die Zugabe von elementarem Kupfer oder Silber in das Aufbewahrungsgefäß widerspricht ebenfalls der Forderung nach Abwesenheit von Zusatz­stoffen. Dadurch können Schwermetallionen in das Wasser gelangen, die die Leitfähigkeitsanforderung unter­minieren und die Stabilität von Wirk- oder Hilfsstoffen schon in geringen Mengen negativ beeinflussen können.

 

Da Wasser per se eine Grundvoraussetzung biologischen Lebens ist, reichen wenige Nährstoff- und Energiequellen aus, damit sich Mikroorganismen darin etablieren können. Als Energie­quellen kommen sowohl die Umgebungswärme als auch Lichteinstrahlung infrage. Nährstoffsubstrate werden über die Luft in Form von CO2 oder NH3 bereitgestellt. Somit gelingt es gut angepassten Mikroben, sich rasch zu vermehren und in scheinbar ungeeigneten Umgebungen zu wachsen. Daher muss die Kontamination mit Mikroorganismen von vorneherein möglichst vermieden oder die Belastung niedrig gehalten werden. Schon geringste Keimzahlen führen dazu, dass selbst in relativ kurzen Lagerungszeiträumen eine Keimvermehrung stattfinden kann und somit eine Qualitätsverschlechterung aus mikrobiologischer Sicht eintritt (2). Ungünstige Lagerungsbedingungen beschleunigen diesen Prozess. Allgemein sollte Ge­reinigtes Wasser zur Herstellung von Rezepturen nicht länger als 24 h, optimalerweise in sterilisierten Gefäßen und möglichst kühl gelagert werden (Kasten). Eine Aufbewahrung im Kühlschrank ist empfehlenswert. Ungeeignet ist eine Lagerung in der Nähe von Heizungen oder im direkten Sonnenlicht in Fensternähe. In großtechnischen Anlagen besteht die Möglichkeit der Heißlagerung (mindestens 80 °C) in Ringleitungen, die kontinuierlich das Wachstum von Mikroorganismen verhindert; aber auch hier muss ein engmaschiges Monitoring auf thermophile Sporenbildner erfolgen (1, 9).


Aufbewahrung von Wasser

für pharmazeutische Zwecke

Um die Qualität von Aqua purificata und Aqua ad iniectabilia in der Apotheke zu erhalten, sind einige Hinweise zu Anwendung und Aufbewahrung zu beachten:

 

  • wasserführende Geräteteile gut reinigen (von Ablagerungen und Verfärbungen befreien), möglichst sterilisieren,
  • desinfiziertes, besser noch sterilisiertes Auffang- und Aufbewahrungsgefäß verwenden,
  • ausreichend Vorlauf verwerfen (nach jeweiligen Hersteller­angaben),
  • Wasser aus Ionenaustauschern vor Verwendung mindestens 5 min sieden oder durch Bakterien-zurückhaltenden Filter (max. 0,22 µm Porengröße) geben,
  • Aqua ad iniectabilia: unmittelbarer Verbrauch,
  • Aqua purificata: maximal 24 Stunden Lagerung.


Ebenfalls kritisch ist die Wasserentnahme. Als »Homo bacteriens – wandelnder Bakterienhaufen« mit bis zu 1014 Mikroorganismen und bis zu 1000 verschiedenen Bakterienarten gehört der Mensch aus mikrobiologischer Sicht zu einer der Hauptkontamina­tions­quellen (13). Bei jeder Berührung von wasserführenden Geräteteilen, Öffnungen oder Ventilen – vor allem mit nicht desinfizierten Händen – können Mikroorganismen in das Wasser gelangen und damit die mikrobiolo­gische Qualität beeinflussen. Nicht zu unterschätzen ist auch die Raum­hygiene, denn Mikroorganismen sind meist mit Partikeln assoziiert und können somit leicht über Luftströmungen und Staubaufwirbelungen verteilt werden.




Vorsicht Kontamination! Aus mikrobiologischer Sicht ist der Mensch ein »wandelnder Bakterienhaufen«.

Foto: Shutterstock/Eremin Sergey


Wird bei der Aufbereitung von Wasser für pharmazeutische Zwecke eine antimikrobielle Filtration durch­geführt, sollten auch die Filter in das Hygienekonzept einbezogen werden. Bei zu langer Nutzung können Bakte­rien-zurückhaltende Filter mit einer Poren­größe ≤ 0,22 µm von Keimen durchwachsen oder beim Gebrauch beschädigt werden. Durch Risse gelangen Mikroorganismen problemlos in das reine Wasser. Empfehlenswert sind der regelmäßige Wechsel entsprechend den Herstellervorgaben und die Überprüfung der Filterintegrität mittels Bubble-Point-Test nach der Verwendung. Mehrwegfilter sollten mindestens wöchentlich sterilisiert werden. Auch beim Abkochen empfiehlt sich die Überprüfung der Methode, da die mikro­bielle Ausgangsbelastung Einfluss auf die notwendige Abkochdauer hat.

 

Eine Bestrahlung mit UV-Licht zur Entkeimung erzeugt kein steriles Wasser, da nur 90 bis 95 Prozent der Keime abgetötet werden und teilweise nur temporär geschädigte Mikroorganismen verbleiben (10).

 

Zusammengefasst: Die mikrobiologische Stabilität von Wasser während der Lagerung hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab und kann nicht generell vorhergesagt werden. Ausschlag­gebend ist in erster Linie die quantitative und qualitative Ausgangsbelastung mit Keimen. Hinzu kommen die Lagertemperatur, organische und anorganische Verunreinigungen sowie zufällige Ereignisse wie unbeabsichtigte Berührungen oder unzureichende Reinigungs- und Desinfektionsprozesse. Da solche Parameter in der Praxis nur schwer zu kontrollieren sind, empfiehlt sich, auch im Sinne einer qualitätsgesicherten Herstellung, die regelmäßige Kontrolle der tatsächlichen mikrobiellen Belastung des Ausgangsstoffs Wasser.

 

Hygiene in der Rezeptur

 

Im Hygienekonzept der Apotheke sollte neben den klassischen Plänen für Räume und Personal auch die Herstellung und Aufbewahrung des hygienisch sensiblen Ausgangsstoffs Wasser Beachtung finden. Vor allem in der Nähe von Wasserquellen wie Waschbecken, in deren Umfeld Wasserspritzer landen, haben Mikroorganismen gute Chancen sich anzusiedeln.




Oberstes Gebot: Hygiene im Apothekenlabor.

Foto: Fotolia/ gani_dteurope


An langsam oder schlecht trocknenden Stellen, zum Beispiel in Schläuchen und Gefäßen, können sich leicht Bio­filme etablieren, die teilweise nur noch mechanisch und unter Einsatz von Sterilisations­maßnahmen entfernbar sind. Die Biofilmbildung ist ein sehr dyna­mischer Prozess, bei dem sich erst vereinzelt Bakterien an Oberflächen anla­gern und weiter ausdifferenzieren. Durch Sezernieren von organischen Substanzen entsteht eine komplexe Matrix, in die verschiedene Keime eingebettet sein können und symbiotisch zusammenleben. Dadurch sind sie gegenüber einfachen Desinfektionsmaßnahmen gut geschützt und können stetig einzelne Mikroorganismen oder Toxine abgeben (14). Verfärbungen oder Flecken in Behältnissen oder Schläuchen können mikrobiellen Bewuchs anzeigen.

 

Daher ist es empfehlenswert, Wasch- und Herstellungsbereiche durch Spritzschutzinstallationen voneinander abzutrennen. Putzmittel wie Lappen und Schwämme können sich bei feuchter Lagerung innerhalb weniger Tage zu idealen Verteilern von Mikroorganismen wandeln. Vorzuziehen ist die Verwendung von Einwegartikeln oder die tägliche hygienische Aufarbeitung.

 

Nicht benutzte Geräte und Mate­rialien zur Erzeugung pharmazeutischer Wasserqualitäten sollten trocken, desinfiziert und dicht verschlossen gela­gert werden. Besser noch ist die Sterilisation von wasserführenden Geräteteilen, Auffang- und Aufbewahrungsgefäßen. Apotheken, die einen kleinen Labor-Autoklaven oder Ähnliches haben, können ihre Materialien idealerweise entsprechend der Vorgaben des Ph. Eur. 5.1.1 »Methoden zur Herstellung steriler Zubereitungen« dampfsterilisieren. Hygienisch sensible Bereiche sollten gut zu reinigen und zu desinfizieren sein. Insbesondere raue, rissige und poröse Oberflächen bieten Mikroorganismen Rückzugsorte und Schutz vor Desinfektionsmaßnahmen.

 

Fazit

 

Wasser ist ein bedeutender Ausgangsstoff bei der Herstellung von Arzneimitteln und hat einen nicht zu unterschätzenden Einfluss auf die Produkt­qualität. Daher werden angefangen bei der Herstellung über zu prüfende Parameter bis zur Verwendung in den Arzneibüchern strikte Vorgaben aufgeführt, die es einzuhalten gilt. Aus chemischer Sicht ist die Erzeugung von Wasser für pharmazeutische Zwecke unproblematisch. Kritischer ist vor allem die mikrobielle Qualität, die sich bei Lagerung und Gebrauch stetig verändern kann. Maßnahmen zum Qualitätserhalt wassererzeugender Anlagen im industriellen wie auch im Apothekenmaßstab sind daher unerlässlich. /


Literatur

  1. Gereinigtes Wasser. Europäisches Arzneibuch und Arzneibuchkommentar (jeweils aktuelle Ausgabe), Dtsch. Apoth. Verlag, Govi-Verlag.
  2. Wasser für Injektionszwecke. Europäisches Arzneibuch und Arzneibuchkommentar (jeweils aktuelle Ausgabe), Dtsch. Apoth. Verlag, Govi-Verlag.
  3. Hochgereinigtes Wasser. Europäisches Arzneibuch und Arzneibuchkommentar (jeweils aktuelle Ausgabe), Dtsch. Apoth. Verlag, Govi-Verlag.
  4. NRF-Rezepturhinweis: Wasser für die rezepturmäßige Herstellung. Stand: 2.6.2008; http://dacnrf.pharmazeutische-zeitung.de/fileadmin/nrf/pdf/1-Wasser.pdf
  5. Zubereitungen zur Anwendung am Auge. Europäisches Arzneibuch (aktuelle Ausgabe), Dtsch. Apotheker Verlag, Govi-Verlag.
  6. Bauer, K. H., Frömming, K. H., Führer, C., Pharmazeutische Technologie. Kap. 5.4: Wasseraufbereitung. 9. Aufl., Wiss. Verlagsges. Stuttgart 2012.
  7. Rieth, M., Pharmazeutische Mikrobiologie. Kap. 9: Mikrobiologische Untersuchung von Wasser. 1. Aufl., Wiley-VCH Verlag,2012.
  8. Seyfarth, Mikrobiologisches Monitoring. Teil: 9, Wasser: Anforderungen. Pharm. Ind. 72, Nr. 9 (2010) 1422-1436.
  9. Seyfarth, Mikrobiologisches Monitoring. Teil: 10, Wasser: Probenahme/Monitoring. Pharm. Ind. 72, Nr. 10 (2010) 1593-1605.
  10. Water for pharmaceutical purposes USP 37 and NF 32. Vol. 1, p.1181-1205, Rockville MD, US Pharmacopeial Convention 2014.
  11. WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use. WHO Technical Report Series, No. 929, Annex 3, 2005.
  12. Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use. CPMP/QWP/158/01 (Revision), EMEA/CVMP/115/01 (Revision), London, Mai 2002.
  13. Suerbaum, S., et al., Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie, 7. Aufl. 2012, Springer-Verlag GmbH.
  14. Yang, L., et al., Combating biofilms. FEMS Sept 2012.


Die Autoren

Mirko Bergmann studierte Pharmazie in Leipzig und erhielt Ende 2004 die Approbation zum Apotheker. Er kann auf mehrere Jahre Erfahrung in der öffentlichen Apotheke zurückblicken und absolvierte ein Promotionsstudium am Institut für Virologie der Medizinischen Fakultät der Technischen Universität Dresden. Nach Ende der Promotion 2012 arbeitet Dr. Bergmann seit Anfang 2013 im ZL in der Abtei­lung QS-Apothekenpraxis.

 

Lisa Schlegel studierte Pharmazie an der Johannes-Gutenberg-Universität, Mainz, und erhielt 2007 die Approbation. Seit Mitte 2007 arbeitet sie im ZL. Schlegel ist stellvertretende Leiterin der Abteilung QS-Apothekenpraxis und betreut die Ringversuche zur Qualitätssicherung von Blutuntersuchungen sowie des Hygienemonitorings für Apotheken.

 

Manfred Schubert-Zsilavecz studierte Pharmazie in Graz und wurde 1989 promoviert. 1993 habilitierte er sich für das Fach Pharmazeutische Chemie in Graz und erhielt 1997 den Ruf auf eine Professur an der Goethe-Universität Frankfurt am Main, deren Vizepräsident er seit 2009 ist. Professor Schubert-Zsilavecz ist Wissenschaftlicher Leiter des ZL und seit April 2010 externes Mitglied der Chefredaktion der PZ.

 

Mona Tawab arbeitete nach dem Pharmazie­studium mehrere Jahre in einer Offizinapotheke. 2003 wurde sie an der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt promoviert und habilitierte sich dort 2013 im Fach Pharmazeutische Chemie. Ihre Tätigkeit im ZL begann sie 2003 als Assistentin der wissenschaftlichen Leitung und zusätzlicher Leitung der Abteilung Forschung und Entwicklung in 2008. Dr. Tawab ist seit 2011 stellvertretende Wissenschaftliche Leiterin des ZL und Qualified Person gemäß Direk­tive 2001/83/EG.

 

Für die Verfasser: Privatdozentin Dr. Mona Tawab, Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker, Carl-Mannich-Straße 20, 65760 Eschborn, m.tawab(at)zentrallabor.com



Beitrag erschienen in Ausgabe 34/2014

 

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