Impfstoff gegen pathogene Pilze in der Entwicklung

Im Fachjournal »PNAS« stellen Dr. Emily Rayens vom Center for Vaccines and Immunology der University of Georgia in Athens, USA, und Kollegen präklinische Daten zu einem potenziellen Impfstoff vor, der gegen die drei pathogenen Pilz-Gattungen Aspergillus, Candida und Pneumocystis schützen soll. Die Basis für diesen Impfstoff bildet das sogenannte »Pan-Pilz«-Peptid NXT-2, das basierend auf einem zuvor identifizierten Impfstoffkandidaten ausgewählt worden war.

NXT-2 kommt mit ganz ähnlichen Sequenzen in allen drei Pilz-Genera vor. Dieses rekombinante Peptid mit einer Länge von 90 Aminosäuren besitzt eine große Homologie zu Kexin-Endoproteasen der einzelnen Pilzarten. In früheren Arbeiten hatten die Forschenden zeigen können, dass die Impfung mit diesen Kexin-Endoproteasen, PC.KEX1 aus Pneumocystis und AF.KEX1 aus Aspergillus fumigatus, in Mausmodellen einen gewissen immunologischen Schutz vor Infektionen mit den Pilzen induziert.

In der aktuellen Arbeit rief der rekombinante NXT-2-basierte Proteinimpfstoff in Tierstudien die Bildung von Antikörpern hervor, die die artspezifischen KEX1-Peptide von den Pilzarten Aspergillus fumigatus, Pneumocystis jirovecii, Candida albicans, Candida neoformans, Mucor circinelloides und anderen erkannten. Die relative Intensität der Kreuzreaktivität der Anti-NXT-2-Antikörper war höher, je ähnlicher sich die Konsensus-NXT-2-Sequenz und die Sequenz der artspezifischen KEX1-Peptide war.

Um die Schutzwirkung der Vakzine im Tiermodell zu untersuchen, impften die Forschenden immunsupprimierte Mäuse mit NXT-2, mit einem AF.KEX1-Impfstoff, der in diesem Modell bereits in früheren Untersuchungen einen Immunschutz bewirkt hatte, oder mit Placebo. Das Schutzniveau von NXT-2-immunisierten Mäusen war vergleichbar mit dem der AF.KEX1-immunisierten Gruppe. Die Lungenpilzbelastung nach einer Aspergillusinfektion war in NXT-2-immunisierten Mäusen signifikant niedriger als bei den Mäusen, die scheinimmunisiert worden waren, und ähnlich der von AF.KEX1-geimpften Mäusen.

Zusätzlich verringerte eine Immunisierung mit NXT-2 die Sterblichkeit der Mäuse nach der Aspergillusinfektion ähnlich effizient wie AF.KEX1. Auch beobachteten die Forschenden bei den NXT-2-geimpften Mäusen einen deutlich verringerten Gewichtsverlust im Vergleich zu scheingeimpften Tieren. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der Mortalität oder in der Pilzbelastung zwischen den Geschlechtern.

Die Forschenden untersuchten auch die Impfwirkung von NXT-2 bei Makaken (Rhesusaffen). Die immunisierten Tiere wurden zunächst mit dem Simianen Immundefizienz-Virus (SIV) infiziert, einem HIV-Verwandten, der ebenfalls das Immunsystem schwächt. Anschließend wurden die Affen einer natürlichen Übertragung der Pilzart Pneumocystis macacae ausgesetzt. Am Ende der Studie (36 Wochen nach der Infektion) wurde bei 8 von 14 scheinimmunisierten Makaken (57,1 Prozent) ein Pilzbefall (Pneumocystose) diagnostiziert, während keines der NXT-2-immunisierten Tiere positiv getestet wurde. Dies weist darauf hin, dass mit NXT-2 immunisierte Tiere vor der Entwicklung einer Pneumocystose geschützt waren.

»Es besteht ein erheblicher klinischer Bedarf an dieser Art von Prävention und auch Behandlung, insbesondere bei immungeschwächten Personen«, sagte Professor Dr. Karen Norris, Seniorautorin der Studie, in einer Mitteilung der Universität. Denn die Zahl der Patienten, bei denen ein Risiko für invasive Pilzinfektionen besteht, hat in den letzten Jahren erheblich zugenommen.

Gegenwärtige stehen eine Reihe von Azol-Derivaten für medikamentöse Therapien von Pilzinfektionen zur Verfügung. Allerdings warnen aktuell Experten vor resistenten Pilzerregern, sodass die Behandlung zunehmend erschwert wird. Auch schränken Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, potenzielle Umweltbelastungen und die meist tägliche intravenöse Verabreichung der Medikamente die Therapieoptionen deutlich ein. Zudem tragen auch verzögerte Diagnosen zu den erheblichen Sterblichkeitsraten zwischen 20 Prozent und 70 Prozent bei.

Dem wachsenden Bedarf tragen aktuell laufende Impfstoff-Forschungsprojekte Rechnung. Die Entwicklungen auf diesem Gebiert werden in einem Review zusammengefasst, der 2022 im Journal »Annual Reviews of Microbiology« erschien. Danach wurde beispielsweise für einen Impfstoff gegen Candida bereits die klinische Phase II abgeschlossen.