Immunattacke auf die Gelenke

Die ersten Anzeichen können ganz unterschiedlich sein. Ein Kleinkind möchte plötzlich wieder getragen werden, hinkt gelegentlich oder bewegt sich nur noch ungern. Bei einem Schulkind wird vielleicht die Schrift krakelig und es klagt über Schmerzen in den Fingern oder Knien. Manchmal sind auch die Augen entzündet. Ein typischer Hinweis auf eine rheumatische Erkrankung sind geschwollene, gerötete und überwärmte Gelenke mit eingeschränkter Beweglichkeit.

Der Begriff juvenile idiopathische Arthritis (JIA) fasst verschiedene ­Formen chronisch-entzündlicher Gelenkerkrankungen im Kindes- und Jugendalter zusammen. Gemeinsam ist ihnen eine unklare Ätiologie, der Beginn vor dem 16. Lebensjahr und eine Dauer von mindestens sechs Wochen. In Deutschland ist etwa eines von 1000 Kindern betroffen. Pro Jahr geht die Deutsche Rheuma-Liga von 1200 Neuerkrankungen aus. In den meisten Fällen macht sich die JIA bereits im Kleinkind- oder Vorschulalter bemerkbar. Insgesamt tritt sie bei Mädchen etwa doppelt so häufig auf wie bei Jungen; der Anteil unterscheidet sich allerdings bei den verschiedenen Subgruppen der JIA zum Teil erheblich.

Anders als bei Erwachsenen äußert sich Rheuma bei Kindern oft nicht in erster Linie durch Schmerzen, sondern eher durch Bewegungseinschränkungen und Schonhaltungen. Wird die Erkrankung nicht rechtzeitig erkannt und behandelt, drohen dauerhafte Gelenkschäden und Organkomplikationen, zum Beispiel Sehkraftverluste durch die rheumatische Augenentzündung.

Man geht heute davon aus, dass es sich bei allen JIA-Formen um Auto­immunerkrankungen handelt. Fehlgeleitete Abwehrreaktionen richten sich zum Beispiel gegen die Gelenkinnenhaut. Dadurch werden proinflamma­torische Zytokine wie Interleukine (IL) und Interferon-gamma (IFN-γ) aus­geschüttet, was zu einem massiven Einstrom von Immunzellen in die ­Gelenkflüssigkeit (Synovia) führt. Diese Entzündungsprozesse schädigen auf Dauer Knochen, Knorpel und Sehnen. Spezifische Autoantikörper wie etwa den Rheumafaktor (RF) oder ­antinukleäre Antikörper (ANA) findet man bei Kindern allerdings seltener als bei der rheumatoiden Arthritis Erwachsener. Ihr Nachweis ist ein wichtiges Kriterium für die Zuordnung zu den verschiedenen JIA-Subgruppen.

Die Einteilung der JIA basiert auf der Zahl der betroffenen Gelenke innerhalb der ersten sechs Monate, Symptomen außerhalb der Gelenke, Laborparametern und der Familienanamnese (Kasten). In der Ende 2019 erschienenen S2k-Leitlinie »Therapie der Juvenilen Idiopathischen Arthritis« (AWMF Registernummer 027 – 020) werden sechs definierte Kategorien der JIA und eine nicht definierte Gruppe (andere Arthritis) unterschieden.

Die häufigste Form, die bei rund der Hälfte der betroffenen Kinder diagnostiziert wird, ist die Oligoarthritis. Hier sind definitionsgemäß im ersten halben Jahr höchstens vier Gelenke entzündet, oft die Knie und/oder Sprunggelenke, manchmal auch Finger oder Zehen. Zusätzlich entwickeln etwa 20 Prozent der Betroffenen eine Augenentzündung (Uveitis, meist in den vorderen Bereichen als Iridozyklitis), die häufig symptomlos bleibt. Wird sie nicht rechtzeitig erkannt, kann sie jedoch zu irreparablen Folgeschäden mit Sehkraftverlusten führen. Die ersten Symptome einer Oligoarthritis zeigen sich meist im Vorschulalter. Bei fast drei Viertel der Patienten sind ANA nachweisbar, die bei einem hohen Titer als Risikofaktor für eine chronische Uveitis gelten.

Bei etwa jedem achten Patienten dehnt sich der Entzündungsprozess im Verlauf der Erkrankung auf mehr als vier Gelenke aus. Der Rheumatologe spricht dann von einer erweiterten (extended) Oligoarthritis. Sie ist mit einer schlechteren Prognose verbunden. Ein Großteil der Betroffenen leidet auch im frühen Erwachsenenalter noch an einer aktiven Erkrankung und weist im Röntgenbild schwere Gelenkveränderungen auf. Acht von zehn Kindern mit einer stabilen (persistierenden) Oligoarthritis sind dagegen als Erwachsene gesund.

Sind bereits in den ersten Erkrankungsmonaten fünf oder mehr Gelenke entzündet, liegt eine Polyarthritis vor. Sie wird bei etwa einem Sechstel aller Kinderrheuma-Patienten diagnostiziert. Typischerweise ist der Gelenkbefall symmetrisch; Finger- und Handgelenke sind häufig mitbetroffen. Je nachdem, ob sich Rheumafaktoren nachweisen lassen, unterscheidet man zwei Kategorien: die seropositive und die seronegative Polyarthritis. Erstere betrifft vorwiegend Mädchen ab der Pubertät und ähnelt in vielen Gesichtspunkten der rheumatoiden Arthritis Erwachsener. Große Gelenke wie Knie oder Ellbogen sind bei dieser Form seltener betroffen. Die seropositive Form ist therapeutisch nicht leicht zu beeinflussen und führt bei etwa der Hälfte der Betroffenen zu schweren Gelenkschäden. Bei mehr als 90 Prozent aller Kinder mit Polyarthritis bleiben wiederholte RF-Tests aber negativ. Das ist in der Regel mit einer besseren Prognose verbunden. Weil die Erkrankung oft langsam voranschreitet und nicht immer Schmerzen auslöst, wird sie oft erst relativ spät erkannt.

Etwa ebenso häufig wie die seronegative Polyarthritis kommt die Enthesitis-assoziierte Arthritis vor. Im Gegensatz zu den anderen JIA-Formen betrifft sie überwiegend Jungen ab dem Schulalter. Sie ist gekennzeichnet durch einen meist asymmetrischen Gelenkbefall und eine Neigung zu Sehnenansatzentzündungen, vor allem an Hand, Fuß oder Hüfte. Oft sind auch die kleinen Wirbelgelenke und die Beckenfugengelenke entzündet, was im Langzeitverlauf zu einer Versteifung der Wirbelsäule führen kann. Entzündungen der Regenbogenhaut des Auges (Iridozyklitis) kommen bei dieser JIA-Form ebenfalls häufig vor. Bei etwa zwei Drittel der betroffenen Kinder lässt sich das Humane Leukozyten-Antigen HLA-B27 nachweisen. Das spricht für eine genetische Veranlagung.

Eine Psoriasis-Arthritis wird diagnostiziert, wenn zusätzlich zu den Gelenkentzündungen Symptome von Schuppenflechte vorliegen, zum Beispiel Nagelveränderungen, und/oder ein naher Verwandter an Psoriasis leidet. Sie kommt bei etwa 5 Prozent der kleinen Patienten vor.

Ebenfalls eine relativ seltene und schwere Form des Kinderrheumas ist die systemische JIA, die auch als Still-Syndrom bekannt ist. Bei ihr domi­nieren vor allem im Anfangsstadium Allgemeinsymptome wie Fieber, Hautausschläge und Lymphknotenschwellungen; oft entzünden sich neben den Gelenken auch innere Organe.

Als eine Art Sammeltopf für alle Formen, die nicht sicher einer der übrigen sechs Kategorien zugeordnet werden können, führen die Leitlinienautoren die siebte Subgruppe auf: »andere JIA«.

Je weniger Zeit von den ersten Symptomen bis zur Diagnose und Behandlung der JIA vergeht, umso besser ist im Allgemeinen die Prognose. Wenn Eltern merken, dass ihr Kind ohne ersichtliche Ursache über mehrere Tage humpelt, sich schwerfällig und ungern bewegt, über Schmerzen klagt oder geschwollene Gelenke hat, sollten sie diese Sym­ptome ärztlich abklären lassen. Halten die Beschwerden länger an oder ergibt sich ein Verdacht auf JIA, sollte möglichst bald ein Kinder- und Jugendrheumatologe hinzugezogen werden.

Für die Diagnose ist zunächst das klinische Bild entscheidend. Der Arzt tastet die Gelenke ab und prüft ihre Beweglichkeit. Typische Veränderungen, zum Beispiel eine verdickte Gelenk­innenhaut, Flüssigkeitsansammlungen im Gelenk oder eine Schmälerung des Gelenkspalts, lassen sich durch Ultraschall-, Röntgen- und MRT-Aufnahmen darstellen. Erhöhte Entzündungswerte im Blut wie die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und C-reaktives Protein (CRP) können die Diagnose stützen. Spezifische Laborparameter existieren bislang nicht. Der Nachweis von RF oder ANA hilft bei der Unterscheidung der JIA-Subgruppen und bei der Beurteilung der Prognose.

Die Therapie der JIA hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten grundlegend gewandelt – vor allem durch die Entwicklung neuer krankheitsmodifizierender Medikamente (DMARD: disease modifying antirheumatic drugs), zu denen auch die Biologika zählen (Tabelle).

Generell werden entzündungshemmende Medikamente heute zudem deutlich früher eingesetzt als noch vor einigen Jahren. Eine kausale Therapie steht nach wie vor nicht zur Verfügung. Vorrangiges Ziel ist es, die Beschwerden und die zugrundeliegenden Entzündungsprozesse weitestgehend zu stoppen sowie Folgeschäden und Begleiterkrankungen zu verhindern. Dadurch sollen eine altersgerechte Entwicklung und eine möglichst optimale Lebensqualität des Kindes gewährleistet werden.

In der Regel beginnt die Behandlung bei allen JIA-Formen zunächst mit der systemischen Gabe von NSAR, um die Symptome zu lindern. Teilweise werden initial auch Depot-Glucocorticoide – aufgrund der besseren Studienergebnisse bevorzugt Triamcinolonhexacetonid – intraartikulär injiziert. Je nach Alter des Kindes ist dazu mitunter eine Kurznarkose, Analgosedierung oder ­Lokalanästhesie notwendig. Bei einer Iridozyklitis kommen auch Glucocorticoid-haltige Augentropfen oder -cre­mes zum Einsatz.

Eine systemische Anwendung von Glucocorticoiden ist laut der geltenden Leitlinie nur kurzfristig und in Ausnahmefällen indiziert, beispielsweise bei einer schweren Uveitis oder einer hohen allgemeinen Krankheitsaktivität.

Bringen NSAR und lokale Therapiemaßnahmen nicht den gewünschten Erfolg, setzen Kinderrheumatologen frühzeitig konventionelle synthetische DMARD als Basistherapeutika ein. Bis diese eine spürbare Wirkung zeigen, vergehen mindestens vier Wochen, unter Umständen auch mehrere Mo­nate. Zur Überbrückung werden meist niedrig dosierte Glucocorticoide verschrieben.

Als Basismedikament der ersten Wahl gilt Methotrexat (MTX). Unerlässlich ist der Hinweis bei der Abgabe, dass MTX nie täglich, sondern einmal wöchentlich appliziert wird (meistens 10 bis 15 mg/m² KOF/Woche). Weil es teratogen wirkt, müssen Arzt und Apotheker jugendliche Patientinnen und deren Eltern auf die Notwendigkeit einer sicheren Kontrazeption hinweisen. Mögliche Nebenwirkungen sind Infektanfälligkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen und ein Anstieg der Leberwerte. Um diesen vorzubeugen, empfehlen die Leitlinienautoren, einmal wöchentlich 24 bis 48 Stunden nach der MTX-Gabe 5 mg Folsäure zu supplementieren.

Eingeschränkt wird der Therapie­erfolg von MTX zudem durch Übelkeit und Ekelgefühle, die bei bis zu 50 Prozent der behandelten Kinder oft schon vor der Einnahme auftreten und die häufigste Ursache für einen Therapieabbruch sind.

Periphere Gelenkentzündungen bei der Enthesitis-assoziierten Arthritis sprechen darüber hinaus gut auf perorales Sulfasalazin an. Ciclosporin A, Azathioprin und Leflunomid werden gelegentlich angewendet, haben aber keine Zulassung für die JIA.

Mit der Zulassung des ersten gentechnisch hergestellten TNF-α-Inhibitors Etanercept (Enbrel®) für bestimmte JIA-Formen begann eine neue Ära der Behandlung. Die sogenannten Biologika greifen gezielt in die Pathophysiologie ein, indem sie proinflammatorische Zytokine blockieren und damit das Fortschreiten der Erkrankung bremsen. Sie werden eingesetzt, wenn die konventionelle Therapie keine ausreichende Wirkung zeigt oder nicht vertragen wird.

Für die Therapie verschiedener JIA-Formen stehen inzwischen sieben Biologika zur Verfügung (Tabelle): die TNF-α-Blocker Etanercept, Adalimumab (Humira®) und Golimumab (Simponi®), monoklonale Antikörper gegen IL-6 ­(Tocilizumab, RoActemra®) und IL-1β (Canakinumab, Ilaris®), der rekombinante IL-1-Rezeptorantagonist Anakinra (Kineret®) sowie das Fusionsprotein Abatacept (Orencia®), das die Costi­mulation von T-Lymphozyten durch Antigen-präsentierende Zellen bremst. Etanercept und Adalimumab sind zudem als Biosimilars erhältlich.

Vor allem bei Polyarthritiden, der erweiterten Oligoarthritis und der systemischen JIA kommen bei fast der Hälfte der jungen Patienten Biologika zum Einsatz – allein oder in Kombination mit Methotrexat. Der (für Kinder nicht zugelassene) TNF-α-Antikörper Infliximab (Remicade® und Biosimilars) gilt als Reservemedikament zur Behandlung der Enthesitis-assoziierten Arthritis.

Im Gegensatz zu den konventionellen synthetischen DMARD (MTX, Sulfasalazin) setzt die Wirkung der Biologika meist schon nach wenigen Tagen ein. Wie bei allen immunsuppressiven ­Medikamenten müssen vor Therapiebeginn chronische und behandlungsbedürftige Infektionen ausgeschlossen werden. Aufgrund des noch relativ unbekannten Sicherheitsprofils der neuen Substanzen sollten Kinder und Jugendliche bei einer längerfristigen Anwendung in Pharmakovigilanz-Register eingeschlossen werden. Anfängliche ­Hinweise auf ein erhöhtes Malignom­risiko durch die Biologika-Therapie ließen sich in Langzeitstudien inzwischen weitgehend ausräumen.

Zu den jüngsten Neuentwicklungen der zielgerichteten Therapieansätze in der Rheumatologie zählen die Janus­kinase-Inhibitoren. Anders als Biologika unterbinden sie nicht nur die Wirkung eines spezifischen Zytokins, sondern einer ganzen intrazellulären Signalkette. Zudem sind sie oral verfügbar. Als einer der ersten Vertreter wurde Tofacitinib (Xeljanz®) bereits in Phase-III-Studien bei JIA eingesetzt und brachte gute Ergebnisse, ist aber für Kinder und Jugendliche noch nicht zugelassen.

Zusätzlich zur medikamentösen Behandlung hilft eine begleitende Physio- und/oder Ergotherapie den jungen Rheuma-Patienten, die Gelenke beweglich zu halten und die Muskulatur zu stärken. Erleichterung bei Schmerzen können auch Wärme- oder Kälte­anwendungen, Massagen oder eine Elektrotherapie verschaffen.

Regelmäßige sportliche Aktivität, insbesondere gelenkschonende Sportarten wie Schwimmen oder Fahrradfahren, kann die Entwicklung des Kindes nachweislich verbessern. Bei Fehlbelastungen, Haltungsschäden oder Wachstumsverzögerungen sollten individuell angepasste Hilfsmittel wie Orthesen oder Schuheinlagen verordnet werden. Eltern- und Patienten­schulungen und bei Bedarf eine psychologische Betreuung helfen, mit der Erkrankung und ihren Folgen besser zurechtzukommen.