Gefälscht oder nur schlechte Qualität?

Arzneimittelfälschungen sind so alt wie die Menschheit. Ganz aktuell bewegen dreiste Ozempic®-Fälschungen und Fluoxetin-Lieferengpässe die Apotheken. Im erstgenannten Fall drohen den Anwendern schwere Nebenwirkungen, im zweiten Fall können depressive Patienten möglicherweise nicht zeitnah medikamentös versorgt werden. Doch dazu später mehr.

Mit Einführung einer Malariatherapie wurde im 16. Jahrhundert von Fälschungen in Bezug auf Chinarinde (Cinchona officinalis) und im 18. Jahrhundert von gefälschtem Chinin berichtet (1). 1937 ereignete sich die Sulfanilamid-Katastrophe: Mehr als 100 Menschen, insbesondere Kinder, starben nach der Einnahme eines »Elixir Sulfanilamid« (Kasten). In den 1930er-Jahren gab es noch keine ausreichenden und verbindlichen Toxizitätsprüfungen vor der Markteinführung von Arzneimitteln. Das Ereignis führte 1938 in den Vereinigten Staaten von Amerika zum Federal Food, Drug and Cosmetic Act, der erstmals Toxizitätsprüfungen vor Einführung eines Arzneimittels vorsah. Die Ursache für die Toxizität des Elixirs wurde erst später von der American Medical Association gefunden.

Obwohl nun schon lange bekannt ist, dass das Frostschutz- und Lösungsmittel Diethylenglykol toxisch ist, wird es immer wieder in betrügerischer Weise Lebens- und Arzneimitteln zugemischt. In den 1980er-Jahren wurde Wein in Österreich damit versüßt und 2007 wurde es in Zahnpasta in Großbritannien gefunden. In den letzten Jahren wurde es manchmal Paracetamol-Säften zugesetzt, da auch das Analgetikum schlecht löslich ist und bitter schmeckt. Zudem findet sich Diethylenglykol auch als Verunreinigung von Glycerin oder Propylenglykol, was ebenfalls zu Nebenwirkungen, gegebenenfalls auch zum Tod der Patienten führt. Aufgrund der immer wiederkehrenden Probleme fordert die FDA nun in einer Richtlinie, dass Glycerin, Propylenglykol und andere Hilfsstoffe auf Diethylenglykol getestet werden müssen und der Gehalt von 0,1 Prozent nicht überschritten werden darf (2).

Es stellt sich die Frage, ob es sich bei den genannten Fällen um Fälschungen von Arzneimitteln handelt oder schlicht um Arzneimittel schlechter Qualität.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert »Substandard«-Qualität als außerhalb der Spezifikationen, die klassischerweise von Arzneibüchern vorgegeben werden. Unzureichende Qualität ist meist auf eine mangelhafte Herstellung oder Zersetzung in zeitlich abgelaufenen Arzneimitteln zurückzuführen. Zu dieser Kategorie zählen somit beispielsweise die mit Nitrosaminen verunreinigten Sartane. Auslöser war eine veränderte Herstellung, die zu Verunreinigungen, sprich zur Bildung von Nitrosaminen wie N-Nitrosodimethylamin und Analoga, führte (3).

Wie aus den Meldungen der FDA (Tabelle 1) zu entnehmen ist, fand man bei einer ausgiebigen Risikoanalyse nahezu aller Arzneimittel auf dem Markt zusätzlich eine ganze Reihe von nitrosierten Arzneistoffen in Arzneimitteln. Hier reagieren primäre und sekundäre Aminfunktionen von Arzneistoffen mit Nitriten und Nitraten aus Hilfsstoffen (4, 5) zu sogenannten »Nitrosamine drug-substance-related impurities« (NDSRI). Neben N-Nitroso-Orphenadrin und N-Nitroso-Quinapril (Tabelle 1) werden fast monatlich mehr Nitrosamine berichtet, deren Toxizität nicht bekannt ist. Zur Vermeidung der NDSRI-Bildung müssen künftig entweder saubere Hilfsstoffe verwendet oder die Formulierungen angepasst werden.

Anfang Oktober dieses Jahres wurde zudem von Fluoxetin-Lieferengpässen berichtet, da Chargen aufgrund von Verunreinigungen mit Nitroso-Fluoxetin der Sandoz-Töchter Hexal und 1A-Pharma nicht freigegeben werden konnten. Die Lage soll sich aber in Kürze wieder entspannen.

Auch das mit Histamin verunreinigte Gentamicin, das zu allergischen bis anaphylaktischen Reaktionen bei Pferden und Menschen geführt hat (6, 7), gehört in diese Kategorie. Hier wurde im Fermentationsmedium für die Gentamicin-Produktion das Fischpepton ausgetauscht. Da die Fische, aus denen das Pepton isoliert wurde, vom neuen Lieferanten nicht ordnungsgemäß gelagert worden waren, erzeugten Mikroorganismen (M.morgani oder K.pneumoniae) in den Fischen durch enzymatische Decarboxylierung mehr Histamin aus Histidin, sodass in diesem Pepton mehr Histamin enthalten war als im ursprünglich verwendeten Produkt. Mit dem Wechsel zum ursprünglichen Pepton-Hersteller traten keine allergischen Reaktionen mehr auf.

Als gefälscht betrachtet die WHO medizinische Produkte, die vorsätzlich und in betrügerischer Absicht einen falschen, zu viel oder zu wenig oder keinen Wirkstoff enthalten, eine falsche Zusammensetzung haben (falsches Labelling) oder deren Herkunft nicht richtig angegeben ist. Dazu zählt auch die Neuverpackung von nicht zugelassenen Arzneimitteln, die dann zugelassenen Arzneimitteln ähneln und in den Produktkreislauf eingespeist werden. Das Inverkehrbringen von Arzneimittelfälschungen ist kriminell, denn es gefährdet die Volksgesundheit.

Zur Kategorie Fälschungen gehören auch Arzneimittel mit bitter schmeckenden, schlecht wasserlöslichen Arzneistoffen, denen in teilweise großen Mengen Diethylenglykol zugemischt wurde, zum Beispiel die damit versetzten Paracetamol-Hustensäfte (Tabelle 2, Produktwarnungen 6/2022, 7/2022 und 5/2023) sowie Guaifenesin-Säfte (4/2023) und Ambroxol-Sirup (1/2023). Es stellt sich natürlich die Frage, warum Säfte immer wieder mit dem insbesondere für Kinder toxischen Diethylenglykol versetzt werden.

Auch das mit übersulfatiertem Chondroitinsulfat (OSCS) verunreinigte unfraktionierte Heparin, das 2007/8 gefunden wurde (Zusammenfassung siehe (8)), gehört im Prinzip in diese Kategorie. Das OSCS wurde absichtlich zugemischt, um zu verdecken, dass das unfraktionierte Heparin nicht ausreichend gerinnungshemmend war.

Diese beiden Fälle demonstrieren, dass schlechter Qualitätsstandard und Fälschung manchmal ganz nahe beieinander sind.

Wie erwähnt ordnet man als Fälschungen eher Arzneimittel ein, die keinen oder zu wenig oder einen anderen Wirkstoff enthalten. Typisch dafür ist der Herceptin-Fall, der 2014 das erste Mal aufgedeckt wurde. Erst in den Folgejahren wurde das Ausmaß dieses Skandals durch umfangreiche Recherchen offensichtlich. Italienische Großhändler und Krankenhäuser hatten gestohlene Ware, die zu wenig Trastuzumab oder stattdessen Ceftriaxon in einer Flüssigkeit statt eines gelb-weißen Pulvers enthielt, in die europäische Vertriebskette eingeschleust (9).

Fälschungen treten häufig dann auf, wenn ein Arzneimittel besonders begehrt ist und es zu Verknappungen kommt. So kamen nach dem Zweiten Weltkrieg Penicillin-Fälschungen (Injektionslösungen ohne Penicillin) auf den Markt, da es zu wenig davon gab. Dieses Ereignis wurde in dem Buch von Grahame Greene »Der dritte Mann« thematisiert. Als 2006/7 eine Schweinegrippe-Pandemie drohte, wollten sich viele Menschen mit Oseltamivir (Tamiflu®) bevorraten, was schnell zu einem Engpass führte. In dieser Zeit wurden Tamiflu®-Präparate gefunden, die Metronidazol oder Paracetamol anstatt Oseltamivir enthielten.

Das hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) während der Covid-19-Pandemie 2020 dazu veranlasst, nachdrücklich vor gefälschten Arzneimitteln zu warnen (10). Die WHO vermeldete beispielsweise gefälschtes Chloroquin (Produktwarnung 4/2020) und Hydroxychloroquin sowie gefälschte In-vitro-Diagnostika und Laborreagenzien (3/2020).

Die internationale kriminalpolizeiliche Organisation (Interpol) berichtete im März 2020 über 34.000 gefälschte medizinische Waren:

• Arzneimittel wie antivirale Substanzen (Remdesivir), pflanzliche Arzneimittel, Antimalariamittel;
• medizinische Geräte wie Gesichtsmasken, Antiseptika, Coronatests, Handschuhe und sogar Beatmungsgeräte;
• Desinfektionsmittel für die Hände, Gele, Seifen und Reinigungstücher (11).

Auch die Covid-Impfstoffe wurden in großem Maßstab gefälscht (12). Für Fälscher war »the liquid gold in 2021 the vaccine«. Viele Fälschungen wurden im »Darknet« gehandelt (13).

Solche Fälschungen wurden im Sommer nur in der Schweiz und Australien sowie im Kosovo, der Türkei und in Südafrika, aber noch nicht in Deutschland beobachtet. Die Fälschungen stammen aus illegalen Lieferketten (14, 15).

Und es geht noch weiter: Mitte Oktober teilte das Regierungspräsidium Freiburg mit, dass gefälschtes Ozempic von einem Zwischenhändler aus Lörrach in Umlauf gebracht worden sei. Die Packungen stammen ursprünglich von einem österreichischen Großhändler, der sie aus Großbritannien bezogen hat. Die Sekundärpackungen sind dem Originalpräparat ähnlich, allerdings unterscheiden sich die Pens deutlich. Welche Gefahr von den Fälschungen ausgeht, ist derzeit noch unklar, ebenso ob es Securpharm-Alarm gibt. Nach Angaben der Netzgesellschaft Deutscher Apotheker (NGDA) wurde bislang noch keine gefälschte Ware auf dem deutschen legalen Apothekenmarkt gefunden (Stand 12. Oktober 2023). Die beschlagnahmten Chargen werden zurzeit untersucht.

Diese beispielhaft beschriebenen Arzneimittelfälschungen stammen fast alle aus der westlichen Welt mit hohem Einkommen. Hier schätzt man 1 Prozent Fälschungen in der legalen Vertriebskette, wobei die Zahlen jährlich deutlich steigen (16).

Für Länder mit mittlerem und kleinem Einkommen gab die WHO 2022 etwa 10 Prozent Fälle von Fälschungen und schlechter Qualität an, was sich in den Produktwarnungen der WHO (»Medical Product Alert«) widerspiegelt (Tabelle 2). Afrika und Südamerika sind am meisten betroffen. Zwischen 70.000 und 170.000 Tote stehen jährlich mit gefälschten Antibiotika im Zusammenhang, wobei insbesondere Kinder unter fünf Jahren sterben (17). In den 39 afrikanischen Ländern südlich der Sahara sterben mehr als 120.000 Kinder pro Jahr an und wegen Antimalariamitteln, wobei nicht zwischen schlechter Qualität und Fälschungen unterschieden wird (18). In der Literatur werden noch höhere Werte diskutiert (19). Das bedeutet: Das Ausmaß ist nicht wirklich bekannt.

Der neueste Bericht der »Organisation for Economic Cooperation and Development« (OECD) über den Handel mit gefälschten pharmazeutischen Produkten aus dem Jahr 2020 (20) benennt Indien (mit klarem Vorsprung) vor Singapur, China und Hongkong als Ursprungsländer für gefälschte Arzneimittel. Dagegen sind die Vereinigten Emirate, Singapur, Hongkong, der Jemen und der Iran Transitländer auf dem Weg in die USA, nach Europa, Japan und einige Länder in Südamerika und Afrika.

Grob gesagt werden alle Arzneimittel gefälscht – wenn es sich »lohnt«. Großen Anteil haben Lifestyle-Wirkstoffe, sprich Hormone, Steroide, Anorektika und Mittel gegen erektile Dysfunktion, aber auch Antidiabetika (siehe Semaglutid), Schmerzmittel, antivirale und antibakterielle Substanzen, Onkologika und andere. Die meisten Fälschungen werden im Internet oder in unseriösen Apotheken und im Darknet ver- und gekauft.

Da Arzneimittel weltweit verteilt und verkauft werden, hat die WHO 2012 eine Initiative »WHO Member State Mechanism on Substandard and Falsified Medical Products« gegründet. Diese wird von der FDA unterstützt. Der Europarat hat 2010/11 die »Medicrime Convention« (Vertrag 211 über Fälschungen von medizinischen Produkten und ähnliche Verbrechen, die die öffentliche Gesundheit bedrohen) ins Leben gerufen (21). Daran sind inzwischen fast alle europäischen Länder, Russland, Ukraine, Weißrussland, Türkei und eine ganze Reihe afrikanischer Länder beteiligt. Das Ziel ist, folgende Straftaten zu verfolgen, da sie Menschenleben gefährden:

• Herstellung, Lieferung und Verteilung von gefälschten medizinischen Produkten,
• Fälschungen von Dokumenten,
• nicht autorisierte Herstellung und Lieferung von medizinischen Produkten, die nicht den Qualitätsanforderungen entsprechen.

Unterstützt wird die Konvention durch die europäischen »Official Medicines Control Laboratories« (OMCL) beziehungsweise das »General European OMCL Network« (GEON, geleitet vom EDQM). Die OMCL untersuchen verdächtige Proben nach allen Regeln der analytischen Kunst (22) und zwar nicht nur Arzneimittel, sondern auch Medizinprodukte, Nahrungsergänzungsmittel und Kosmetika. Dies geschieht in Zusammenarbeit mit den nationalen regulatorischen Behörden sowie dem Zoll (Zusammenstellung der bisherigen Berichte siehe (22)). Es sei angemerkt, dass die Analytiker in den OMCL kontinuierlich fortgebildet werden (23).

Trotz all dieser Bemühungen finden jedes Jahr eine Menge Fälschungen und Arzneimittel schlechter Qualität ihren Weg in die pharmazeutische Vertriebskette – auch in Europa. Deshalb beobachten große Firmen sorgsam ihre Lieferketten und informieren die Bevölkerung, wie man Fälschungen ihrer Produkte erkennt. So hat etwa die Firma Bayer eine Initiative »Vorsicht Arzneimittelfälschung« (24) gestartet und Pfizer widmet dem Problem eine ganze Webseite, auf der man erfährt, wie man mit Fälschungen umgeht und diese melden kann (25). Dies sind nur ausgewählte Beispiele.

Es sei aber darauf hingewiesen, dass es sich bei Securpharm nur um ein »Ende-zu-Ende«-System handelt, das heißt dass man den Weg eines Arzneimittels zwischen Hersteller und Apotheke nicht nachverfolgen kann. Bis auf einige Fehlermeldungen wurde bisher von keinen Fälschungen, aufgedeckt über Securpharm, berichtet. Was nicht heißt, dass es keine gab, denn die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) erhält jährlich Tausende von Verdachtsmeldungen zu Qualitätsmängeln und 10 bis 20 Berichte zu mutmaßlichen Fälschungen beziehungsweise Manipulationen (27).

Da das sehr bürokratische und aufwendige System in ganz Europa benutzt werden muss, bietet es bei Importen aus Europa, die aufgrund von Lieferengpässen derzeit notwendig sind, einen gewissen Schutz vor Fälschungen, die früher ja in Verknappungssituationen häufig auftraten.

Es gibt nichts, was der Patient oder der Apotheker gegen Arzneimittel von schlechter Qualität tun kann. Hier sind die regulatorischen Behörden aufgerufen, konsequente Audits bei den produzierenden Firmen, insbesondere im asiatischen Raum, durchzuführen. Wie das Beispiel der Nitrosamin-verunreinigten Sartane gezeigt hat, reicht die Qualitätssicherung durch die internationalen Arzneibücher heute nicht mehr aus. Die Sartane hatten Arzneibuchqualität, denn die damals beschriebenen analytischen Methoden konnten die Nitrosamine nicht detektieren.

Apotheker sollten ihre Kunden und Patienten darauf hinweisen, Medikamente grundsätzlich nie auf unsicheren Webseiten, geschweige denn im Darknet zu kaufen. Schon ein Online-Kauf birgt die Gefahr, dass eine Webseite nicht vertrauenswürdig oder gar gehackt ist. Gegen Arzneimittelfälschungen kann man sich am besten schützen, indem man seine Arzneimittel aus sicheren Quellen bezieht, und das ist an erster Stelle die Apotheke vor Ort!