Erste Erfolge mit allogener CAR-T-Zelltherapie

Drei Patienten wurden mit den allogenen CAR-T-Zellen behandelt. Einer litt an einer immunvermittelten nekrotisierenden Myopathie (IMNM), die beiden anderen an einer diffusen kutanen systemischen Sklerose (dcSSc). Wegen der Seltenheit und Aggressivität dieser beiden Autoimmunerkrankungen wird mit aktuellen Behandlungsmethoden oft keine langfristige Linderung erreicht.

Die Forschenden zeigten, dass die Behandlung mit dTyU19 bei den drei Patienten zu einer sicheren und signifikanten Remission führte. Bei den IMNM-Patienten verbesserten sich Muskelentzündungen und  Muskelschwäche sichtbar, während bei den zwei dcSSc-Patienten eine deutliche Umkehrung der Haut- und Lungenfibrose zu beobachten war. Dies galt bisher als ausgeschlossen.

Nach einer einmaligen Transplantation der dTyU19-Zellen begannen diese klinisch sichtbare Effekte zu induzieren. Sie vermehrten sich und eradizierten letztlich alle B-Zellen, einschließlich der pathogenen B-Zellen, die für die Autoimmunerkrankungen mitverantwortlich waren. Die CAR-T-Zellen überlebten wochenlang in den Empfängern, bevor sie weitgehend verschwanden. Schließlich erholte sich das B-Zell-Kompartiment, wobei autoreaktive Klone nicht zurückkamen.

Die Überwachung über einen Zeitraum von sechs Monaten nach der Behandlung zeigte keine schwerwiegenden Nebenwirkungen wie ein Zytokinfreisetzungs-Syndrom oder eine GvHR, was das Potenzial dieser Therapie als sicherere Alternative zu bestehenden Behandlungen unterstreicht. Trotz dieser ermutigenden Ergebnisse sind jedoch weitere Studien mit größeren Kohorten erforderlich, um die allogenen CAR-T-Zellen für den klinischen Einsatz zu validieren.

Dass eine Therapie mit allogenen CAR-T-Zellen einer Therapie mit autologen Zellen aus Sicherheitsaspekten sogar überlegen sein könnte, zeigt eine Studie, die jetzt im »New England Journal of Medicine« publiziert wurde. In dieser Fallstudie berichten Forschende des Universitätsklinikums Düsseldorf über die Ausbildung eines aggressiven Lymphoms nach einer CD19-CAR-T-Zelltherapie.

Dieses letztlich tödliche, klonale, autonom proliferierende periphere T-Zell-Lymphom (PTCL) trat einen Monat nach der Behandlung eines rezidivierten primären Lymphoms des zentralen Nervensystems eines Patienten mit Tisagenlecleucel auf. Das PTCL wies eine klonale T-Zell-Rezeptor-Umlagerung auf, die bereits im Aphereseprodukt für die Herstellung von CAR-T-Zellen und sieben Monate zuvor für die autologe Transplantation nachweisbar war.

Durch die intensiven Analysen der Forschenden lässt sich die Hypothese ausschließen, dass eine Insertionsmutagenese die Ursache für die Bildung des aggressiven Lymphoms war. Es ist jedoch plausibel, dass eine CD19-induzierte CAR-T-Zellproliferation das Wachstum eines bereits vorhandenen malignen T-Zellklons in der Zellpopulation, in die der CD19-spezifische Rezeptor einkloniert wurde, erleichtert oder beschleunigt haben könnte. Eine derartige Komplikation wäre beim Einsatz einer intensiv validierten allogenen CD19-CAR-T-Zelle praktisch ausgeschlossen gewesen.