Entrectinib hemmt TRK, ROS1 und ALK

Entrectinib (Rozlytrek® 100 mg und 200 mg Hartkapseln, Roche) ist bestimmt zur Therapie von Patienten ab einem Alter von zwölf Jahren mit soliden Tumoren mit nachgewiesener neurotropher Tyrosinrezeptorkinase (NTRK)-Genfusion. Bedingungen für den Einsatz sind, dass die Erkrankung lokal fortgeschritten oder metastasiert ist oder dass bei einer chirurgischen Entfernung des Tumors eine schwere Morbidität zu erwarten wäre, dass der Patient zuvor keinen NTRK-Inhibitor erhalten hat und dass keine anderen zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Bei Erwachsenen mit nicht kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) darf Entrectinib ebenfalls eingesetzt werden, wenn eine Mutation im ROS1-Gen der Tyrosin-Proteinkinase ROS festgestellt wurde, die Erkrankung fortgeschritten und der Patient ROS1-Inhibitor-naiv ist.

Es gibt drei NTRK-Gene: NTRK1, NTRK2 und NTRK3. Sie kodieren für die Tropomyosin-Rezeptorkinasen TRKA, TRKB und TRKC. Diese Enzyme sind über verschiedene Signalkaskaden unter anderem an der Entwicklung und der normalen Funktion des Nervensystems sowie an der Neubildung und Heilung von Knochen beteiligt. Ist ein NTRK-Gen beschädigt und lagert sich mit einem anderen, ebenfalls beschädigten Gen neu zusammen (Genfusion), kann es zum Onkogen werden. Das NTRK-Fusionsgen ist dann dauerhaft aktiv und produziert ständig die entsprechende Kinase.

NTRK-Genfusionen sind insgesamt selten, können aber bei allen Tumorarten vorkommen. Bereits der erste TKR-Hemmer Larotrectinib (Vitrakvi®) wurde daher gewebeunspezifisch zugelassen. Das bedeutet, dass nicht eine bestimmte Tumorart Voraussetzung für die Anwendung ist, sondern der Nachweis einer NTRK-Genfusion. Entrectinib hemmt darüber hinaus auch ROS und die anaplastische Lymphomkinase (ALK).

Die empfohlene Dosis Entrectinib beträgt bei Erwachsenen 600 mg einmal täglich und bei Kindern und Jugendlichen 400 oder 600 mg einmal täglich, abhängig von der Körperoberfläche. Die Hartkapseln sollen im Ganzen geschluckt und nicht geöffnet oder aufgelöst werden, da der Inhalt sehr bitter ist. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen, jedoch nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft. Eine versäumte Dosis kann nachgeholt werden, wenn es bis zum nächsten Einnahmezeitpunkt noch mehr als zwölf Stunden sind. Kommt es unmittelbar nach der Einnahme zum Erbrechen, kann die Dosis wiederholt werden.

Die Therapie mit Entrectinib soll bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt werden. Verschiedene Nebenwirkungen wie Herzinsuffizienz, kognitive Störungen, Hyperurikämie, QT-Zeit-Verlängerung, erhöhte Transaminasewerte, Anämie oder Neutropenie können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung der Behandlung oder ein dauerhaftes Absetzen von Entrectinib erforderlich machen.

Entrectinib wird hauptsächlich über CYP3A4 in der Leber verstoffwechselt. Deshalb darf es bei Kindern und Jugendlichen nicht gleichzeitig mit moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden. Bei Erwachsenen ist die Anwendung, wenn sie nicht zu vermeiden ist, auf 14 Tage zu beschränken und gleichzeitig ist die Entrectinib-Dosis auf 100 mg (zusammen mit starken CYP3A4-Hemmern) beziehungsweise 200 mg (zusammen mit moderaten CYP3A4-Hemmern) zu reduzieren. Auch die gleichzeitige Anwendung von moderaten oder starken CYP3A4- oder P-gp-Induktoren ist zu vermeiden.