Eine eher unbekannte Wirkstoffklasse bei Diabetes

Vor mehr als 30 Jahren fanden Forscher heraus, dass eine Mutation im Gen für das Enzym Glucokinase und die damit verbundene mangelhafte Aktivität des Enzyms einen Diabetes auslösen kann. Diese Diabetesform wird heute als MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) 2-Diabetes bezeichnet. Basierend auf dieser Erkenntnis begann die Entwicklung und Testung von Glucokinase-Aktivatoren als Antidiabetika.

Die Glucokinase spielt eine bedeutende Rolle in der Blutzuckerregulation. Das Enzym wird in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse und in der Leber exprimiert. In der Leber kommt dem Enzym eine regulatorische Funktion im Glykogenstoffwechsel sowie in der Glykolyse zu. In der Bauchspeicheldrüse spielt es eine Rolle bei der Stimulierung der Betazellen und der anschließenden Insulinsekretion.

Mit Dorzagliatin ist ein Glucokinase-Aktivator in China bereits zugelassen und im Handel. Er soll die glykämische Kontrolle verbessern, indem er die Glucokinase in der Bauchspeicheldrüse und der Leber glucoseabhängig aktiviert. Er wirkt dabei als allosterischer Effektor des Enzyms. Zum Einsatz kommt Dorzagliatin als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern – entweder als Monotherapie oder als Add on zu Metformin. Der Wirkstoff wird in einer empfohlenen Dosis von jeweils 75 mg vor dem Frühstück und dem Abendessen oral eingenommen.

In der SEED-Studie war eine Dorzagliatin-Monotherapie bei therapienaiven Typ-2-Diabetikern als Ergänzung zu Diät und Bewegung Placebo bei der Entwicklung des HbA_1c-Wertes deutlich überlegen (–1,07 versus –0,5 Prozent nach 24 Wochen). Ein ähnliches Ergebnis hatte die DAWN-Studie, in der die Kombination aus Metformin und Dorzagliatin mit einer  Metformin-Monotherapie verglichen wurde. Die Kombination senkte nach 24 Wochen den HbA_1c-Wert signifikant stärker (–1,02 versus –0,36 Prozent).

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Infekte der oberen Atemwege, Proteinurie und Hyperlipidämie. Ein Risikosignal für vermehrte Unterzuckerungen, was bei anderen Substanzen dieser Wirkstoffklasse früher zu beobachten war, ergab sich an dieser Stelle nicht.

In früher klinischer Entwicklung befindet sich Dorzagliatin bei Typ-1-Diabetes und bei diabetischer Nephropathie. Und vor Kurzem informierte die Firma Hua Medicine, dass sie bei der US-amerikanischen Arzneimittelagentur FDA einen Antrag für einen neuen allosterischen Glucokinase-Aktivator eingereicht hat, um eine Phase-I-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und -dynamik bei Typ-2-Diabetikern starten zu dürfen. Der Neuling besitzt laut dem Unternehmen im Vergleich zu Dorzagliatin verbesserte physikalisch-chemische Eigenschaften und muss nur noch einmal täglich oral verabreicht werden. Bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) ergibt die Suche nach Dorzagliatin bislang keinen Treffer.