Dritter FLT3-Hemmer im Handel

Die AML führt zu unkontrolliertem Wachstum und Akkumulation von dysfunktionalen malignen weißen Blutzellen, welche die Produktion normaler Blutzellen stören. Mutationen im FLT3-Gen gehören zu den häufigsten genetischen Anomalien bei AML. Die FLT3-ITD (interne Tandem-Duplikation)-Mutation liegt bei etwa einem Viertel aller AML-Patienten vor und bedeutet eine schlechtere Prognose für die Betroffenen.

Quizartinib (Vanflyta® 17,7 und 26,5 mg Filmtabletten, Daiichi Sankyo) ist nach Midostaurin und Gilteritinib der dritte FLT3-Inhibitor auf dem deutschen Markt. Es ist jedoch der erste Wirkstoff, der speziell auf das FLT3-Protein mit ITD-Mutation zugeschnitten ist, während Midostaurin und Gilteritinib auf das FLT3-Protein mit ITD- oder mit TKD (Tyrosinkinase-Domäne)-Mutation abzielen. Quizartinib und sein Hauptmetabolit AC886 binden kompetitiv mit hoher Affinität an die ATP-Bindungstasche von ITD-mutiertem FLT3. Dadurch werden die Kinaseaktivität und die Autophosphorylierung des Rezeptors gehemmt. Die nachgeschaltete FLT3-Rezeptor-Signalkaskade kommt zum Erliegen und damit letztlich die FLT3-ITD-abhängige Zellproliferation.

Vanflyta ist indiziert in Kombination mit einer Standard-Cytarabin- und Anthrazyklin-Induktionschemotherapie und einer Standard-Cytarabin-Konsolidierungschemotherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML. Diese muss vor Therapiebeginn per Test nachgewiesen worden sein. Bei schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung wird der Einsatz von Quizartinib nicht empfohlen.

Wirksamkeit und Sicherheit von Quizartinib wurden in der randomisierten und doppelblinden Phase-III-Studie Quantum-First untersucht. Teilnehmende waren 539 erwachsene Patienten zwischen 18 und 75 Jahren (25 Prozent waren 65 Jahre oder älter) mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML. Sie erhielten entweder Quizartinib 35,4 mg einmal täglich (n=268) oder Placebo (n=271) für zwei Wochen in jedem Zyklus in Kombination mit einer Standardchemotherapie und anschließend eine Erhaltungstherapie mit Quizartinib allein (26,5 mg einmal täglich für zwei Wochen und danach 53 mg einmal täglich) oder Placebo für bis zu 36 Zyklen.

Der primäre Wirksamkeitsparameter war das Gesamtüberleben (OS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Quizartinib-Arm (31,9 Monate) im Vergleich zum Kontrollarm (15,1 Monate). Nach 36 Monaten lebten im Quizartinib-Arm noch 50 Prozent der Teilnehmer, im Placeboarm nur 41 Prozent.

Quizartinib ist mit einer Verlängerung des QT-Intervalls am Herzen verbunden. Bei 14 Prozent der mit dem Wirkstoff behandelten Patienten wurde eine Verlängerung des Intervalls beliebigen Grades als therapieassoziierte Nebenwirkung gemeldet. Kontraindiziert ist Quizartinib bei angeborenem Long-QT-Syndrom. Bei Patienten mit einem signifikanten Risiko für das Auftreten eines verlängerten QT-Intervalls ist das neue Medikament mit Vorsicht anzuwenden. Das schließt auch Patienten ein, bei denen eine nicht eingestellte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung vorliegt, etwa Herzinfarkt in den vergangenen sechs Monaten, unkontrollierte Angina pectoris oder unkontrollierte Hypertonie.

Vor Therapiestart und während der Behandlung mit Quizartinib sollten regelmäßig EKG-Untersuchungen stattfinden. Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn das QT_CF-Intervall länger als 450 ms ist. Empfohlene Dosisanpassungen bei verlängertem Intervall nach Beginn der Therapie können der Fachinformation entnommen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Vanflyta mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, sind häufigere Überwachungen mittels EKG erforderlich und es ist Vorsicht geboten.

Während der 28-tägigen Chemotherapie-Zyklen wird Quizartinib einmal täglich in einer Dosis von 35,4 mg über einen Zeitraum für jeweils zwei Wochen eingenommen. Nach Abschluss der Chemotherapie wird der Kinasehemmer als Erhaltungstherapie einmal täglich allein eingenommen. Die Anfangsdosis liegt bei 26,5 mg in den ersten zwei Wochen, wenn das QT-Intervall ≤ 450 ms ist. Danach ist die Dosis auf einmal täglich 53 mg zu erhöhen, wenn das QT-Intervall ≤ 450 ms ist. Die Behandlung kann über bis zu 36 Zyklen von jeweils vier Wochen fortgesetzt werden.

Die Dosis von Vanflyta muss bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren reduziert werden, da diese die Bioverfügbarkeit von Quizartinib erhöhen können. Die gleichzeitige Anwendung des Präparats zusammen mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden, da diese die Bioverfügbarkeit von Quizartinib verringern können.

Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen von Quizartinib waren erhöhte Alanin-Aminotransferase (59 Prozent der Behandelten), erniedrigte Thrombozytenzahl (40 Prozent), erniedrigtes Hämoglobin (37 Prozent), Diarrhö (37 Prozent), Übelkeit (34 Prozent), Abdominalschmerz (29 Prozent), Kopfschmerz (28 Prozent), Erbrechen (25 Prozent) und erniedrigte Neutrophilenzahl (22 Prozent).

Quizartinib kann embryofetale Schädigungen verursachen, wenn es bei Schwangeren angewendet wird. Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung sowie für mindestens sieben Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung sowie für mindestens vier Monate danach wirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden. Vanflyta darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Frauen dürfen währen der Behandlung und für mindestens fünf Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen.