Die Schattenseite des Immunsystems

Unser Immunsystem rettet uns tagtäglich das Leben – wahrscheinlich sogar mehrfach am Tag. Jedes Mal, wenn Immunzellen oder Antikörper ein Pathogen erkennen – sei es ein Bakterium, ein Virus oder andere Krankheitserreger –, wird es bekämpft. Und das in den meisten Fällen sehr erfolgreich. Das Gleiche gilt für die vielen Tumorzellen, die ständig in unserem Körper entstehen und vom Immunsystem in Schach gehalten werden, bevor sie sich stark vermehren und Organe schädigen können.

Auf der anderen Seite soll das Immunsystem nicht gegen gesunde Körperzellen oder die Mikrobiota aktiv werden, auch sollten sich etwa die Immunzellen einer werdenden Mutter nicht gegen den heranwachsenden Fetus richten. Das Immunsystem muss also unterscheiden können zwischen fremden pathogenen und fremden harmlosen sowie körpereigenen gesunden und körpereigenen entarteten Strukturen oder Zellen. Diese sehr spezifische Erkennung und Unterscheidung ist die Aufgabe des sogenannten adaptiven oder spezifischen Immunsystems.

Der andere Arm des Immunsystems, das sogenannte angeborene Immunsystem, reagiert hingegen zwar unspezifisch, aber dafür schneller auf Erreger (Kasten »Das angeborene Immunsystem«).

Im adaptiven Immunsystem vermitteln B- und T-Lymphozyten sowie Antikörper die spezifische Immunantwort. Sowohl B- als auch T-Lymphozyten tragen auf ihren Oberflächen Rezeptoren. Diese B- beziehungsweise T-Zell-Rezeptoren (BCR/TCR) bestehen jeweils aus einer variablen und einer konstanten Domäne. Der konstante Teil ist für die Signalweiterleitung in die Zelle verantwortlich, die letztlich darin mündet, dass die Lymphozyten proliferieren und differenzieren. Über die variable Domäne wird die Antigenerkennung gewährleistet.

Sowohl BCR als auch TCR sind aus je zwei Proteinketten aufgebaut: der BCR aus einer leichten und einer schweren Immunglobulin-Kette, die je zweimal vorkommen. Der TCR besteht zumeist aus einer α- und einer β-Kette (Abbildung 1). Jeder Zellklon trägt einen spezifischen Rezeptor, der genau ein Antigen als seinen spezifischen Liganden erkennt. Im Unterschied zu BCR erkennen TCR allerdings nur Antigene, die ihnen von antigenpräsentierenden Zellen über Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes (Major Histocompatibility Complex, MHC) präsentiert werden.

Schätzungen zufolge besitzt der Mensch circa 10¹³ unterschiedliche T-Lymphozyten-Klone und circa 10¹² unterschiedliche B-Lymphozyten-Klone, die sich jeweils durch ihre spezifische Antigenerkennung auszeichnen. Es ist davon auszugehen, dass jede beliebige Oberfläche – unabhängig davon, ob sie zu einem Pathogen oder harmlosen Antigen gehört – von Lymphozyten erkannt wird.

Betrachtet man diese Zahlen an unterschiedlichen Rezeptoren, passt das nicht zu der Erkenntnis, dass der Mensch nur zwischen 20.000 und 25.000 Gene hat. Interessanterweise codiert nur eine Handvoll Gene für die Erkennungsrezeptoren, dennoch sind ihre Antigenerkennungsdomänen enorm vielfältig. Für diese Diskrepanz ist die sogenannte somatische Rekombination verantwortlich: Ähnlich einem Baukastensystem werden einzelne Genabschnitte nach dem Zufallsprinzip so umgelagert, dass eine Vielzahl an T- und B-Lymphozyten entsteht, die sich nur in den variablen Bereichen dieser Rezeptoren unterscheiden. Zusätzlich führen Ungenauigkeiten bei Reparaturmechanismen während dieser Umlagerung zu weiteren Variationen bei den Antigenrezeptoren.

Bindet das passende Antigen an einen Rezeptor, kommt es im Prinzip zur immer gleichen Reaktion: Der Lymphozyt wird aktiviert, teilt sich und differenziert. Ziel des Ganzen ist, dass das Antigen und damit das Pathogen eliminiert wird. Das sollte aber nicht mit Antigenen harmloser Strukturen passieren. Woher »weiß« also ein Lymphozyt, wann er aktiv werden soll und wann nicht? Welche Mechanismen sorgen dafür, dass Lymphozyten sich nicht beispielsweise gegen körpereigene Strukturen richten?

Dass B- und T-Lymphozyten inaktiv gegenüber ungefährlichen körpereigenen und fremden Strukturen bleiben, wird als Toleranz bezeichnet. Während der Entwicklung von B- und T-Zellen sollen verschiedene Kontrollmechanismen ihre Funktionalität gewährleisten und eine Autoreaktivität verhindern.

Es folgt eine negative Selektion, die als zentrale Toleranz bezeichnet wird: Um autoreaktive Lymphozyten auszusortieren, kommen die noch unreifen B- und T-Zellen in Kontakt mit Selbstantigenen, also körpereigenen Strukturen. Lymphozyten, deren Rezeptoren mit hoher Affinität daran binden, erhalten ein Todessignal und gehen in Apoptose.

Für B-Lymphozyten gibt es allerdings noch eine Rettungsmöglichkeit: Über das sogenannte Rezeptor-Editing kann die leichte Proteinkette des BCR gegen eine andere ausgetauscht werden, wodurch sich die Affinität zum Selbstantigen ändert.

Die positiv und negativ selektionierten, noch immer unreifen B-Lymphozyten verlassen das Knochenmark und die T-Lymphozyten den Thymus in Richtung sekundäre Lymphorgane wie Milz und Lymphknoten, wo sie auf den Kontakt zum Antigen »warten«.

Für T-Zellen gibt es im Thymus noch eine andere Entwicklungsmöglichkeit: Bindet der TCR doch »ein wenig« an ein Selbstantigen, entsteht eine regulatorische T-Zelle (T_reg), die in der Peripherie eine mögliche Autoimmunantwort über verschiedene Mechanismen verhindert. Beispielsweise exprimieren T_reg-Zellen antiinflammatorische Zytokine, die die Aktivierung anderer Immunzellen unterbinden. Durch direkte Interaktion mit antigenpräsentierenden Zellen blockieren sie deren Expression von kostimulatorischen Molekülen, die eine T-Zelle normalerweise für eine vollständige Aktivierung benötigt.

Durch die negative Selektion der zentralen Toleranz wird mit mehr als 85 Prozent ein Großteil der gebildeten Lymphozyten aussortiert. Trotzdem sind bei den überlebenden Zellen noch immer solche dabei, die Selbstantigene (schwach) binden können, sprich autoreaktive B- und T-Zellen. In der Peripherie, also in den sekundären lymphatischen Organen, wo die Lymphozyten auf ihre Antigene treffen und aktiviert werden, müssen also noch weitere Schutzmechanismen vorhanden sein, die eine Autoimmunität verhindern. Diese werden unter dem Begriff periphere Toleranz zusammengefasst.

Ein Prinzip basiert auf Anergie. Dabei erkennen sowohl autoreaktive B- als auch T-Lymphozyten zwar ihr jeweiliges Antigen, aber sie werden nicht aktiviert. Auch bei der klonalen Ignoranz bleibt die Aktivierung einzelner autoreaktiver Zellen aus: Selbstantigene, die sich in sogenannten immunprivilegierten Organen befinden, sind vor Angriffen durch das Immunsystem geschützt. Derartige Organe sind beispielsweise die Hoden, die Plazenta, die Augen oder das Gehirn, die entweder durch eine physikalische Barriere oder durch ein spezielles Zytokin-Milieu die autoreaktiven T-Lymphozyten fernhalten. Und schließlich existieren sowohl regulatorische B- als auch T-Zellen, die eine mögliche autoreaktive Immunantwort in Schach halten.

Auch die Mechanismen der peripheren Toleranz können autoreaktive Zellen nicht gänzlich eliminieren, sodass alle Menschen autoreaktive B- und T-Lymphozyten in sich tragen. Während die autoreaktiven T-Lymphozyten ihre Funktionen direkt ausüben, entwickeln sich autoreaktive B-Zellen zu Plasmazellen, die, anstelle des BCR, Antikörper der identischen Antigenspezifität exprimieren, sogenannte Autoantikörper. Das Vorhandensein der autoreaktiven T-Zellen und Autoantikörper nennt sich physiologische Autoimmunität. Bleibt die Frage, warum einige Menschen Autoimmunerkrankungen entwickeln und andere nicht.

Weltweit leiden etwa 5 Prozent der Bevölkerung unter einer von ungefähr 80 bis 100 bisher beschriebenen Autoimmunerkrankungen. Zu den bekanntesten zählen sicherlich Rheumatoide Arthritis (RA), Multiple Sklerose (MS), systemischer Lupus erythematodes (SLE) oder auch Diabetes Mellitus Typ 1 (T1D). Unterscheiden lassen sich organspezifische und systemische Autoimmunerkrankungen, je nachdem ob die Symptome auf ein Organ beziehungsweise Gewebe beschränkt sind, wie bei der schilddrüsenspezifischen Hashimoto-Thyreoiditis, oder den ganzen Körper betreffen, wie bei SLE.

Vorhersagen darüber, bei wem eine Autoimmunerkrankung ausbrechen wird, sind schwierig. Autoreaktive T-Zellen lassen sich deutlich schlechter nachweisen als Autoantikörper. Aber selbst wenn Autoantikörper im Blut vorkommen, heißt das nicht zwangsläufig, dass daraus eine Autoimmunerkrankung resultiert. Bei Bluttests von gesunden Spendern zeigte sich, dass circa 10 Prozent der Getesteten Autoantikörper trugen, keiner hatte jedoch einen entzündlichen Autoimmun-Phänotyp.

Einzig bei Autoantikörpern gegen zyklisches citrulliniertes Peptid lässt sich mit recht großer Wahrscheinlichkeit vorhersagen, dass die betroffene Person an RA erkranken wird.

Das klassische Bild einer Autoimmunerkrankung sieht vor, dass autoreaktive T-Zellen und Autoantikörper das tun, was sie auch gegen Pathogene tun sollen: ihr Antigen eliminieren. Dadurch kommt es meist zu einer inflammatorischen Gewebezerstörung, wie es etwa bei T1D, RA oder MS der Fall ist.

Gerade bei Autoantikörpern können allerdings noch andere Eigenschaften relevant sein. Die Antigenbindungsdomäne eines Antikörpers bildet mit ihrem sogenannten Paratop eine Oberfläche, die das Epitop des komplementären Antigens spezifisch erkennt (Abbildung 1). Liegt dieses Epitop nun beispielsweise innerhalb der Ligandenbindungsdomäne eines Rezeptors, kann der Autoantikörper den Liganden nachahmen und den Rezeptor aktivieren. Das ist beispielsweise beim Hyperthyreoidismus des Morbus Basedow der Fall. Autoantikörper binden hier an TSH-Rezeptoren und imitieren die Wirkung, die normalerweise vom Thyreoidea-stimulierenden Hormon (TSH) aus der Hypophyse ausgelöst wird: Die Schilddrüsenhormone werden verstärkt gebildet.

Ob ein Autoantikörper pathogene oder sogar eher schützende Effekte induziert, hängt auch vom konstanten Fc-Teil eines Immunglobulins ab: Je nachdem welcher IgG-Unterklasse er angehört und wie stark die Glykosylierung des Fc-Teils ausfällt, interagiert der Autoantikörper unterschiedlich gut mit inhibierenden oder stimulierenden Rezeptoren auf natürlichen Killerzellen oder Makrophagen.

Auch eine Gruppe autoreaktiver T-Zellen ruft keine Gewebeschädigung hervor, sondern hat sogar eher eine schützende Funktion: Die T_reg-Zellen erkennen spezifisch ihr Autoantigen, unterdrücken aber die Reaktion anderer Immunzellen.

Es ist also der physiologische (Normal-)Zustand, dass der Mensch autoreaktive Zellen und Autoantikörper hat, sie müssen nur im Gleichgewicht mit den reaktiven Zellen stehen.

Autoimmunerkrankungen entstehen wahrscheinlich multifaktoriell, ähnlich wie Tumorerkrankungen. In der Theorie sind autoreaktive B- und T-Zellen eine Voraussetzung, doch tragen zusätzliche Faktoren zur Krankheitsentstehung bei.

Dazu gehören etwa genetische Faktoren. Seit etlichen Jahren ist bekannt, dass Polymorphismen in den Genen, die für MHC-Moleküle codieren, mit Autoimmunerkrankungen assoziiert sind. Sowohl MHC-I- als auch MHC-II-Moleküle präsentieren in einer speziellen »Mulde« kurze Peptide eines Antigens. Je nachdem von welchen Aminosäuren diese Mulde gebildet wird, besteht eine gewisse Präferenz beispielsweise für eher hydrophobe oder amphiphile Peptide. Dass dabei auch bestimmte Selbstantigene (bevorzugt) präsentiert werden können, liegt auf der Hand. Welche Allele der MHC-Gene besonders für eine Autoimmunerkrankung prädisponieren, hängt entscheidend von der üblichen Verteilung der polymorphen Gene und damit von der Ethnie der untersuchten Bevölkerung ab.

Ein Transkriptionsfaktor, dessen Mutation mit großer Wahrscheinlichkeit zu einer Autoimmunerkrankung führt, ist der Autoimmun-Regulator AIRE. Dieser spielt bei der Negativselektion der T-Lymphozyten im Thymus eine wichtige Rolle. Er sorgt dafür, dass Epithelzellen im Thymus alle erdenklichen Proteine des Wirts exprimieren. Funktioniert AIRE nicht, führt das zu Autoimmunerkrankungen: Die T-Zellen konnten wegen der gestörten Präsentation der Autoantigene nicht richtig lernen, Fremd von Selbst zu unterscheiden.

Etliche weitere Moleküle wurden mittlerweile identifiziert, die in mutierter Form mit einer oder mehreren Autoimmunerkrankungen assoziiert werden. Häufig sind diese wie auch MHC oder AIRE direkt an der Antigenpräsentation beteiligt. Aber auch Faktoren, die Signale in Richtung Aktivierung, Differenzierung oder Apoptose der B- und T-Lymphozyten auslösen, können in mutierter Form zur Entstehung von Autoimmunerkrankungen beitragen.

Dass jedoch selbst eineiige Zwillinge nicht zwingend an derselben Autoimmunkrankheit leiden müssen, spricht dafür, dass neben genetischen Faktoren zusätzlich äußere Einflüsse beteiligt sind.

Zu diesen externen Faktoren gehören etwa die Ernährung und die Mikrobiota, Infektionen, Arzneistoffe, Rauchen und körperliche Aktivität, Schlaf und Schichtarbeit oder auch die Umweltverschmutzung.

Häufig ist eine Korrelation zwischen einer Autoimmunerkrankung und Übergewicht zu beobachten, vor allem bei RA oder SLE. Zum einen beeinflusst die Ernährungsweise die Zusammensetzung der Mikrobiota im Darm, die wiederum die Differenzierung der T-Zellen in Richtung proinflammatorische T-Helferzellen oder aber in Richtung T_reg-Zellen steuert. Zum anderen bilden Fettzellen reichlich lösliche immunregulatorische Signalmoleküle, die eine Autoimmunerkrankung verstärken können.

Zigarettenrauch erhöht die Wahrscheinlichkeit, an RA, SLE oder MS zu erkranken. Durch zahlreiche Untersuchungen zur Korrelation zwischen Zigarettenrauch und Autoimmunerkrankungen, vor allem der Rheumatoiden Arthritis, sind die Mechanismen mittlerweile recht gut aufgeklärt: Der Konsum von Zigaretten stimuliert Entzündungsreaktionen, greift über das Toll-like-Rezeptor- und Komplementsystem in das unspezifische Immunsystem ein und fördert die Citrullinierung von Proteinen.

Auf der anderen Seite scheint Rauchen vor der Entwicklung eines Pemphigus vulgaris zu schützen beziehungsweise den Heilungsprozess zu unterstützen. Bei dieser seltenen Autoimmunkrankheit bilden sich Blasen auf der (Schleim-)Haut. Durch das im Zigarettenrauch enthaltene Nikotin werden die nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren der Keratinozyten aktiviert und die Zell-Zell-Adhäsionen verstärkt.

Auch andere Toxine können Autoimmunerkrankungen auslösen, etwa durch eine induzierte Zelllyse und vermehrte Freisetzung von Autoantigenen oder durch Bindung an körpereigene Proteine, wodurch neue Epitope geschaffen werden, die wiederum von Antikörpern und T-Zellen erkannt werden. Derartige reaktive Gruppen finden sich beispielsweise bei Phthalsäureanhydrid, Benzochinon, Formaldehyd, Ethylenoxid, Dinitrochlorbenzol, Picrylchlorid, Penicillinen und D-Penicillamin.

Autoimmunerkrankungen sind eine bekannte Nebenwirkung von Checkpoint-Inhibitoren. Aufgabe dieser sehr wirksamen Biologicals ist die Aktivierung von T-Zellen, um Tumorzellen zu bekämpfen. Dabei können jedoch auch T-Zellen aktiviert werden, die Selbstantigene erkennen.

Neben TNF-Inhibitoren wie Adalimumab oder Etanercept gehören etwa auch einige Statine, Antiinfektiva und viele mehr dazu. Wie die wirkstoffinduzierten Autoimmunerkrankungen entstehen, ist in den meisten Fällen nicht genau bekannt, was eine zielgerichtete Therapie erschwert. Diskutiert wird ein Zusammenhang mit Veränderungen der Mikrobiota.

Im Zusammenhang mit der Covid-19-Pandemie waren autoimmune Reaktionen besonders auffällig, kam es doch bei schweren Krankheitsverläufen zu einem Zytokinsturm und massiven Gewebeschäden. Viele der hospitalisierten Patienten hatten Autoantikörper im Blut. Aber auch schon vor der Pandemie wurde beobachtet, dass bestimmte Virusinfektionen, insbesondere mit dem Epstein-Barr-Virus, mit schweren Autoimmunerkrankungen wie SLE, RA und MS assoziiert sind.

Neben anderen Mechanismen ist vor allem die sogenannte molekulare Mimikry für die überschießende Immunantwort verantwortlich. Das heißt, dass bestimmte Aminosäuresequenzen, die in einem viralen oder bakteriellen Protein vorkommen, auch im Menschen vorhanden sind. Beispielsweise ähnelt eine kurze Peptidsequenz des basischen Myelinproteins, das bei MS angegriffen wird, einer Aminosäureabfolge im Hämagglutinin von Influenza-Viren. Wurden nach einer Influenza-Infektion spezifische T-Zellen und Antikörper gebildet, können diese später eventuell auch gegen die Myelinscheide aktiv werden.

Der Preis dafür, dass das Immunsystem ein gigantisches Repertoire an Antigenen erkennen kann, ist die Autoreaktivität. Durch die Prozesse der zentralen und peripheren Toleranz wird sie zwar auf ein Minimum reduziert, aber nicht eliminiert. Autoreaktive T-Zellen und Antikörper sind also in jedem Menschen angelegt und gehören zum normalen Immunsystem dazu. Dass sich daraus gewebeschädigende Autoimmunerkrankungen entwickeln, kommt relativ selten, aber in Industrieländern doch immer häufiger vor. Die Ursachen dafür sind vielschichtig und im Einzelfall nur selten klar definierbar.