Das Wasser muss raus

Die verschiedenen Gruppen der Diuretika haben unterschiedliche Angriffspunkte und vermehren die Ausscheidung von Flüssigkeit und Salzen; sie gehören also zu den Saluretika. Obwohl Diuretika an der Niere angreifen, zählen sie nicht zu den Arzneistoffen, die nephrotherapeutisch, also nierenschützend wirken. Sie fördern die Ausscheidung von Natrium-, Kalium-, Chlorid- und Carbonat-Ionen zusammen mit Wasser, das osmotisch an diese Elektrolyte gebunden ist.

Mit steigender Diurese durch Saluretika gehen dem Körper zunehmend Elektrolyte verloren. Im Gegensatz dazu erhöhen Aquaretika, zu denen viele pflanzliche Durchspülungsmittel zählen, nur die Wasserausscheidung.

Diuretika lassen sich in mehrere Klassen unterteilen, die sich durch ihre spezifischen Angriffspunkte in der Niere unterscheiden (Grafik 1).

Schleifendiuretika wie Furosemid, Torasemid und Piretanid wirken im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife hemmend auf den Natrium-Kalium-Chlorid-Carrier, wodurch bis zu 40 Prozent des filtrierten Natriums ausgeschieden werden. Sie sind sehr potent und werden oft bei akuten Ödemen und schweren Fällen von Hypertonie eingesetzt. Während Furosemid eine kurze und starke Wirkung hat, wirkt Torasemid etwas schwächer, aber länger anhaltend.

Unter einer längerfristigen Therapie mit Schleifendiuretika kann eine Diuretika-Resistenz entstehen. Diese tritt meist dann auf, wenn in weiter distal gelegenen Abschnitten des Nephrons (distal bezogen auf die Lage zum Glomerulus) eine kompensatorisch erhöhte Natrium-Rückresorption stattfindet. Auch bei Dosissteigerung wird die Wirkung nicht mehr stärker.

In solchen Fällen werden Schleifendiuretika mit Thiaziden kombiniert – auch als sequenzielle Nephronblockade bezeichnet. Das Thiazid wirkt im distalen Tubulus hemmend auf die Natrium-Rückresorption und steigert so dessen Ausscheidung im Endharn. Unter dieser Kombination muss auf niedrige Kalium- und Magnesiumspiegel geachtet werden.

Thiaziddiuretika wie Indapamid, Xipamid, Hydrochlorothiazid und Chlortalidon greifen im distalen Tubulus an und hemmen dort den Natrium-Chlorid-Kotransporter und damit die Rückresorption von Natriumchlorid. Dieses wird vermehrt ausgeschieden; sekundär kommt es zur Ausscheidung von Kalium und Wasser.

Thiazide sind Mittel der ersten Wahl zur langfristigen Behandlung von Hypertonie und kardialen Ödemen. Sie verlieren mit der Zeit ihre diuretische Wirkung, während der Blutdruck weiterhin stabil gesenkt wird. Traditionsgemäß wird in Deutschland überwiegend Hydrochlorothiazid (HCT) verordnet, häufig zur Blutdrucktherapie in Kombination mit einem ACE-Hemmer. Chlortalidon hat eine längere Halbwertszeit (40 bis 60 gegenüber sechs bis acht Stunden von HCT) und wird auch aus Evidenzgründen von den amerikanischen Leitlinien bevorzugt. Die Wirkstärke ist ähnlich.

Mit Dosierungen von 25 und 50 mg HCT pro Tag kann der Blutdruck etwa um 8/3 mmHg und 11/5 mmHg gesenkt werden. HCT ist metabolisch nicht neutral und kann die Triglyceridspiegel erhöhen und die Glucosetoleranz senken.

Spironolacton und Eplerenon sind Aldosteronrezeptor-Antagonisten (Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, MRA) und wirken im späten distalen Tubulus und im Sammelrohr. Sie sorgen für eine verringerte Natrium-Rückresorption und verhindern die vermehrte Kalium-Ausscheidung, die bei anderen Diuretika häufig auftritt. Die entwässernde Wirkung ist schwach. Sie setzt erst nach ein paar Tagen ein, ist aber anhaltend.

Spironolacton hat antiandrogene Wirkungen, die das Risiko für Nebenwirkungen wie Gynäkomastie bei Männern und Amenorrhö und Hirsutismus bei Frauen erhöhen. Dagegen verhindert Eplerenon als selektiver Aldosteronrezeptor-Antagonist das Auftreten dieser Effekte. Unverändert bleibt für beide Wirkstoffe jedoch die Gefahr der Hyperkaliämie, die regelmäßige Blutbildkontrollen bezüglich der Elektrolyte erfordert.

Das Haupteinsatzgebiet von Spironolacton und Eplerenon ist die Therapie der Herzinsuffizienz, weniger die Diurese unter Ödemen. Weitere Indikationen von Spironolacton sind primärer Hyperaldosteronismus sowie Ödeme oder Aszites im Zusammenhang mit einem sekundären Hyperaldosteronismus, zum Beispiel bei Patienten mit Leberzirrhose, Herzinsuffizienz oder nephrotischem Syndrom. Bei Letzterem liegt eine multifaktorielle Schädigung der Nieren vor. Es kommt zum Funktionsverlust der Nierenkörperchen und darauffolgend zu Proteinurie und Ödemen.

Als alleinige Medikation bei Bluthochdruck sind kaliumsparende Diuretika wegen ihrer zu schwachen antihypertensiven Wirkung nicht geeignet.

Finerenon ist ein nicht-steroidaler selektiver MRA und für Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (mit Albuminurie) und Typ-2-Diabetes zugelassen. Er wird derzeit in klinischen Studien bei Herzinsuffizienz geprüft. Kürzlich zeigte eine Phase-III-Studie günstige kardiovaskuläre Effekte wie die Reduktion von kardiovaskulären Todesfällen und Krankenhausaufnahmen aufgrund von Herzinsuffizienz.

Die Kalium retinierenden, unabhängig von Aldosteron wirksamen Diuretika Triamteren und Amilorid werden nur noch selten in fester Kombination mit einem Thiazid- oder Schleifendiuretikum verordnet. Von Vorteil ist die ausgeglichene Kaliumbilanz. Selten werden diese Wirkstoffe noch zur Ausschwemmung von Ödemen und zur Blutdrucksenkung eingesetzt.

Carboanhydrasehemmer reduzieren die tubuläre Rückresorption von Natrium-Ionen, in deren Folge die renale Ausscheidung von Natrium-, Kalium- und Hydrogencarbonat-Ionen zusammen mit Wasser steigt. Heute kommen Acetazolamid, Brinzolamid und Dorzolamid lokal zur Senkung des Augeninnendrucks bei Glaukom vor, aber nicht mehr als klassische Diuretika.

Das Osmodiuretikum Mannitol wird nach intravenöser Injektion zwar glomerulär filtriert, aber nicht tubulär rückresorbiert. Mannitol hält Flüssigkeit im proximalen Tubulus und der Henle-Schleife über osmotische Effekte zurück und bewirkt so eine erhöhte Diurese ohne großen Einfluss auf den Elektrolythaushalt. Es wird bei akutem Nierenversagen und erhöhtem Hirndruck in der Notfallmedizin eingesetzt.

Pflanzliche Diuretika sind Aquaretika und werden in Form von Tees in der Naturheilkunde zur Diurese bei Nierenleiden, Gicht oder Rheuma empfohlen. Brennnessel, Schachtelhalm, Goldrute oder Petersilie sind klassische Arzneipflanzen mit entwässernder Wirkung, die in der Regel auf Flavonoide oder ätherische Öle zurückzuführen ist. Evidenzbasierte Studien gibt es jedoch nur wenige, sodass diese Phytopharmaka in den Leitlinien bei den üblichen Indikationen der Diuretika nicht empfohlen werden.

Die stärksten entwässernden Effekte erzielen Diuretika, die am proximalen Tubulus und der Henle-Schleife angreifen (Tabelle). Je weiter distal die Wirkung erfolgt, desto milder ist der entwässernde Effekt.

Außerdem unterscheiden sich die Wirkstoffe in ihrem diuretischen Maximaleffekt. High-Ceiling-Diuretika, zum Beispiel die Schleifendiuretika, zeigen über einen weiten Dosisbereich eine annähernd lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung. Durch Dosissteigerung kann eine immer stärkere Diurese erzielt werden. Dies beruht auf dem frühen Wirkort der Schleifendiuretika. Während im distalen Tubulus und im Sammelrohr der größte Teil der Natrium-Ionen bereits rückresorbiert ist, sind im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife noch mehr Natrium-Ionen im Harn vorhanden, deren Rückresorption gehemmt werden kann. Zusätzlich blockieren Schleifendiuretika den tubuloglomerulären Feedback-Mechanismus, sodass die glomeruläre Filtrationsrate aufrechterhalten wird.

Bei den Low-Ceiling-Diuretika, den Thiaziden und kaliumsparenden Diuretika, flacht die Dosis-Wirkungs-Kurve rasch ab. Ab einem gewissen Grad ist durch Dosissteigerung keine Wirkungszunahme mehr zu erreichen.

Wie stark ein Diuretikum wirkt, hängt außerdem von der Wirkstoff- und der Natriumchlorid-Konzentration am tubulären Wirkort ab. Weitere Einflussfaktoren sind Vorerkrankungen, zum Beispiel eine eingeschränkte Nierenfunktion oder eine Herzinsuffizienz.

Zahlreiche Erkrankungen profitieren vom Einsatz der Diuretika. Klassischerweise werden sie als Entwässerungsmittel bezeichnet und zur Ausschwemmung von Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe, also gegen Ödeme, angewendet.

Potente Mittel gegen jegliche Art von Ödemen sind Schleifendiuretika, die auch in Akutsituationen, zum Beispiel bei einem Lungenödem, in hohen Dosierungen rasch zur Entwässerung und Linderung führen. Dazu stehen Torasemid und Furosemid als Injektionslösungen für die intravenöse Gabe zur Verfügung.

Ursache für die Ausbildung von Ödemen kann neben der Herzinsuffizienz auch ein Funktionsverlust der Leber sein. Bei der Leberzirrhose nimmt die Bildung von Albumin ab. Albumin ist wichtig, um die Flüssigkeit in den Blutgefäßen zu halten; ein Mangel begünstigt Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe und im Bauchraum (Aszites). Auch hier kommen Schleifendiuretika zum Einsatz.

Diuretika sind außerdem laut der Nationalen Leitlinie (NVL) Hypertonie und der europäischen Fachgesellschaften Mittel der ersten Wahl zur Therapie der Hypertonie (siehe auch Titelbeitrag in PZ 31/2024). Der entscheidende Effekt von Diuretika ist die Reduktion des Plasmavolumens, wodurch der Blutdruck sinkt.

Die Wirkung auf den Blutdruck verläuft in zwei Phasen: Zunächst wird Natrium vermehrt ausgeschieden und Plasma- und Herzzeitvolumen sinken, während der periphere Widerstand im Gegenzug zunimmt. In der zweiten Phase normalisieren sich das Plasmavolumen und die Natrium-Ausscheidung. Die Blutdrucksenkung beruht vermutlich auf einem verminderten Ansprechen der glatten Gefäßmuskulatur auf vasokonstriktorische Reize infolge eines verringerten Natriumgehalts der Gefäßwand. Auch eine Downregulation von α-Rezeptoren steht in der Diskussion.

Da Thiazide schwächer wirksam sind, werden bei Herzinsuffizienz eher die stärkeren Schleifendiuretika verordnet. In einigen Fällen, besonders bei starker Ödembildung oder Hypertonie, können Thiazide mit Schleifendiuretika kombiniert werden. Allerdings sollte beachtet werden, dass Thiazide ab einer GFR unter 30 ml/min wirkungslos sind, während Schleifendiuretika dann immer noch entwässern.

Beim nephrogenen Diabetes insipidus, der durch eine Unempfindlichkeit der Nieren gegenüber antidiuretischem Hormon (ADH) verursacht wird, können Thiaziddiuretika die Urinmenge reduzieren. Sie verringern die Urinbildung paradoxerweise, indem sie das Volumen des extrazellulären Flüssigkeitskompartiments reduzieren, was zu einer erhöhten Reabsorption von Natrium und Wasser in den proximalen Tubuli der Nieren führt.

Amilorid wird in Kombination mit Thiaziddiuretika verwendet, wenn der nephrogene Diabetes insipidus durch Lithium verursacht wurde. Amilorid hilft, die Wirkung von Lithium auf die Nieren zu blockieren.

Zusätzlich zur medikamentösen Therapie ist es bei Diabetes insipidus wichtig, den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt des Patienten sorgfältig zu kontrollieren. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist entscheidend, um Dehydratation zu vermeiden.

Diuretika sind generell sicher und effektiv. Die Therapie muss aber sorgfältig überwacht und angepasst werden, um Neben- und Wechselwirkungen zu vermeiden. Insbesondere bei Risikopatienten mit Polymedikation und Multimorbidität sind regelmäßige Kontrollen der Elektrolyte vorzunehmen.

Thiazid- und Schleifendiuretika können in Kombination mit Laxanzien oder oralen Glucocorticoiden Hypokaliämien begünstigen. Im Gegensatz dazu besteht bei kaliumsparenden Diuretika bei gleichzeitiger Einnahme von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR), Sartanen/ACE-Hemmern, Cotrimoxazol oder Ciclosporin die Gefahr einer Hyperkaliämie. Auch der Kaliumgehalt von Nahrungsmitteln ist zu beachten und bei Medikationsanalysen zu hinterfragen. Kaliumreich sind zum Beispiel Aprikosen und Bananen (vor allem Trockenobst), Karotten, Kohlrabi, Avocado und Tomaten (Tomatenmark), Nüsse, Erdnüsse und Mandeln, Bitterschokolade und einige Mehlsorten. Elektrolytverschiebungen können zu QT-Zeit-Verlängerungen und bei Risikopatienten zu Arrhythmien führen.

Diuretika können die Wirkung anderer Medikamente beeinflussen. Interaktionen treten mit Digitalisglykosiden und Lithium auf, deren Plasmaspiegel steigen. Es können toxische Konzentrationen aufgrund der engen therapeutischen Breite entstehen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit NSAR und RAAS-Hemmern können Diuretika einen Triple Whammy hervorrufen (Grafik 2). Diese akute Nierenschädigung tritt auf, weil NSAR über Hemmung der Prostaglandin-Synthese die Nierendurchblutung drosseln, ACE-Hemmer/Sartane den Blutabfluss erhöhen und Diuretika das effektive Blutvolumen reduzieren. In der Folge sinkt die glomeruläre Filtrationsrate (GFR). Die Überwachung der Nierenfunktion und des Kalium-Serumspiegels ist bei Patienten, die diese Medikamentenkombination erhalten, besonders wichtig.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Vitamin D und Thiaziden, einschließlich HCT und Chlortalidon, kann es zu einer Hyperkalzämie kommen, die sich in Form von Nierensteinen auswirken könnte. Eine Dosisanpassung von Vitamin D oder Vitamin-D-Analoga ist deshalb zu erwägen. Die Calcium-Serumkonzentration sollte regelmäßig überwacht werden.

Zu beachten ist die Gefahr der Dehydratation. Eine übermäßige Diurese kann Exsikkose und Hypotonie begünstigen; das bedeutet insbesondere bei älteren Patienten eine Verschlechterung der Nierenfunktion und Sturzgefahr. Deshalb ist es wichtig, Diuretika flexibel zu dosieren und auf Anzeichen von Flüssigkeitsretention oder Hypovolämie zu achten. Bei Patienten mit bestehender Hypovolämie oder Hypotonie sind Diuretika sorgfältig einzudosieren.

Hydrochlorothiazid ist mit einem erhöhten Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs assoziiert. Das erhöhte Risiko für die Gesamtpopulation lag bei etwa einem zusätzlichen Fall pro 16.000 Patienten pro Jahr. Patienten, die HCT einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, übermäßige Sonnenlichtexposition (UV) zu vermeiden und regelmäßig zur Hautkrebs-Vorsorgeuntersuchung zu gehen. Im Sommer sollte auf einen ausreichenden Sonnenschutz geachtet werden. Zusätzlich besteht unter HCT eine erhöhte Photosensitivität.

Bezüglich anderer Thiazide gibt es keine deutliche Datenlage. Indapamid und Xipamid scheinen kein bedeutendes Risiko für Hautkrebs zu zeigen. Dennoch sollten Patienten, die Thiazide einnehmen, die Verhaltensmaßnahmen zur Vermeidung von UV-Exposition ebenfalls beachten.

In der kürzlich aktualisierten S2k-Leitlinie zu Diagnostik und Therapie von hypertensiven Erkrankungen in der Schwangerschaft (HES) (AWMF-Registernummer 015/018) sind Diuretika, ACE-Hemmer und Sartane als nicht geeignet eingestuft. Thiazide wie HCT und Schleifendiuretika wie Furosemid werden aber unter bestimmten Bedingungen eingesetzt.

Laut Embryotox, dem Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin, gehören Thiaziddiuretika nicht zur Standardtherapie einer chronischen Hypertonie in der Schwangerschaft. Sie sollten nicht bei Schwangerschaftshochdruck, Schwangerschaftsödemen oder Präeklampsie eingesetzt werden. Allenfalls bei schwerer chronischer Hypertonie mit vorbestehender antihypertensiver Dreifachmedikation inklusive HCT kann nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung eine Fortführung der Therapie erwogen werden.

Wenn ein Diuretikum in der Schwangerschaft erforderlich ist, kommt primär HCT infrage. Als besser geeignete Alternativen bei arterieller Hypertonie nennen die Embryotox-Experten α-Methyldopa und Metoprolol, die Leitlinie zudem noch retardiertes Nifedipin.

Furosemid hat seine Berechtigung in den ersten 24 Stunden nach der Geburt bei Frauen mit Lungenödem. Laut Embryotox sollte es ansonsten während der Schwangerschaft nur bei speziellen Indikationen, aber nicht zur Behandlung einer arteriellen Hypertonie oder von Ödemen verwendet werden.

Spironolacton ist aufgrund seiner antiandrogenen Wirkung, die zu einer Feminisierung des Fetus führen kann, während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Diuretika werden in der Pädiatrie bei Herzinsuffizienz, nephrotischem Syndrom und Ödemen eingesetzt. Dies erfordert eine individuell angepasste Auswahl und Dosierung des Arzneimittels. Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie, vor allem bei Einsatz von Schleifendiuretika wie Furosemid, ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten angezeigt. Insbesondere bei langfristiger Gabe oder bei Kombinationstherapien ist es wichtig, die Serum-Elektrolyte regelmäßig zu kontrollieren.

Im Neuen Rezepturformularium (NRF) 26.1 und 26.2 sind zum Beispiel eine Furosemid-Lösung 2 mg/ml sowie 10 mg/ml beschrieben. Auch HCT- und Spironolacton-Suspensionen sind dort gelistet.

Furosemid wird bei pädiatrischen Patienten mit Herzinsuffizienz und Hypervolämie verwendet, initial intravenös mit 1 bis 2 mg/kg, gefolgt von einer chronischen Therapie mit 1 bis 4 mg/kg/24 Stunden oral.

HCT wird oral mit 10 bis 20 mg/kg/Tag in einer bis zwei geteilten Dosen eingesetzt bei Kindern von zwei bis zwölf Jahren zur Behandlung von Ödemen, einschließlich solcher, die mit Herzinsuffizienz assoziiert sind. Die Kombination von Schleifen- und Thiaziddiuretika kann additiv wirken und wird manchmal angewendet, um die Diurese zu verbessern.