»Das Problem fängt gerade erst an«

Als Konsequenz aus dem Valsartan-Skandal hatten die Arzneimittelbehörden der EU und der USA (EMA und FDA) mittlerweile Höchstwerte für Verunreinigungen mit Nitrosaminen vorgegeben. Dazu sollen hochempfindliche Nachweismethoden etabliert werden. »Wir begrüßen die jetzt für Sartane verfügten Vorgaben an die pharmazeutischen Hersteller ausdrücklich, geben aber zu bedenken, dass eine alleinige Fokussierung auf die Nitrosamine zu kurz greift«, heißt es jetzt in einer Presseerklärung des Pharmakologen Professor Dr. Fritz Sörgel vom Institut für Biomedizinische und Pharmazeutische Forschung (IBMP) in Nürnberg und der Pharmazeutin Professor Dr. Ulrike Holzgrabe, Leiterin des Instituts für Pharmazie und Lebensmittelchemie an der Universität Würzburg. Unter ihrer Federführung erschienen vor Kurzem zwei Artikel zur Sartan-Problematik in der Fachzeitschrift »Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis«.

Analysen ihrer beiden Institute hatten weitere Verunreinigungen aufgedeckt.  In mehreren Proben verschiedener Sartane fanden die Forscher Valeramid und Dimethylvaleramid. Fündig wurden die Wissenschaftler durch eine neue Analysentechnologie der hochauflösenden Massenspektroskopie, die ein sogenanntes »Untargeted Screening« ermöglicht. Während nach Bekanntwerden der Verunreinigung mit N-Nitrosodimethylamin (NDMA) gezielt nach Nitrosaminen zunächst in Valsartan-Produkten und später auch in anderen Sartanen gesucht (und gefunden) wurde, erweitert die neue Methode das Suchspektrum beträchtlich.

Auch das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker, der TÜV Rheinland in Nürnberg sowie die Gerätefirma SCIEX in Darmstadt hatten sich an den Analysen beteiligt. Insgesamt wurden 152 Tabletten acht strukturell unterschiedlicher Sartane untersucht. NDMA fanden die Forscher in 21 Proben, N-Nitrosodiethylamin (NDEA) in neun, Valeramid in 13 und N,N-Dimethylvaleramid in sieben Proben. 

Zwar sei nach aktueller Datenlage für die neu gefundenen Verunreinigungen mit Valeramid und seinem Derivat nicht von schwerwiegenden Nebenwirkungen auszugehen. »In eine Tablette gehören sie trotzdem nicht, zumal ihre Entstehung auf ähnliche Mechanismen zurückgeht wie die bei NDMA und NDEA«, betonen Sörgel und Holzgrabe. Zudem fanden die unabhängigen Experten erstmals das Nitrosamin NDEA in einem Candesartan-Generikum. Damit seien nun in allen vier Sartanen mit Tetrazolring Nitrosamine gefunden worden. Zur Erinnerung: Die als potenziell krebserregend eingestuften Nitrosamine können unter bestimmten Reaktionsbedingungen bei der Ringsynthese von Sartanen entstehen.

»Das Problem mit den Nitrosaminen ist nicht beendet, es fängt erst an«, sind sich Sörgel und Holzgrabe sicher.  Das Auffinden weiterer Verunreinigungen weise möglicherweise auf noch viel größere Probleme in der Herstellung von Arzneistoffen hin. »Die Konsequenz aus unseren Untersuchungen ist ganz klar: der Arzneimittelherstellungsprozess generell muss einer strengeren und vor allem viel breiter angelegten Überprüfung unterzogen werden, denn es ist höchst unwahrscheinlich, dass nur Sartane von Verunreinigungen betroffen sind.« So sei NDMA auch im Antidiabetikum Pioglitazon gefunden worden. Der Insulin-Sensitizer Pioglitazon enthält zwar keinen Tetrazolring, jedoch einen Thiazol-2,4-dion-Ring. Auch hier kann es bei der Ringsynthese je nach eingesetzten Reagenzien und Reaktionsbedingungen zu Nitrosamin-Bildung kommen.

Die Hersteller von Sartanen und auch Pioglitazon haben von den Behörden zwei Jahre Zeit bekommen, ihre Produktionsverfahren entsprechend umzustellen und zu validieren. »Das wird sicher nicht in zwei Jahren zu bewerkstelligen sein«, meinen Sörgel und Holzgrabe. Sie fordern darüber hinaus, in Zukunft mit der hochauflösenden Massenspektroskopie nach unerwarteten Substanzen in Arzneistoffen zu suchen. Alle Medikamente müssten von unabhängigen, mit den neuesten und besten Methoden ausgestatteten Laboren überprüft werden.