Colistin direkt am Erreger aktivieren

Das ist den 1950er-Jahren entwickelte Colistin ist heute ein wichtiges Reserveantibiotikum. Es wird in der Regel nur bei schweren Infektionen mit resistenten Bakterien eingesetzt, etwa bei der Behandlung von gefährlichen Krankenhauskeimen wie Carbapenem-resistenten Enterobakterien oder Acinetobacter baumanii. Grund dafür sind die stark nierenschädigenden Nebenwirkungen, die bei rund 30 Prozent der Behandelten auftreten.

Ein Forschungsteam um Dr. Jiraborrirak Charoenpattarapreeda vom Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) berichtet in »Angewandte Chemie« nun über eine Möglichkeit, eine inaktivierte, unschädliche Form von Colistin herzustellen, die im Körper erst am Ort des Infektionsgeschehens aktiviert wird. Dreh- und Angelpunkt des Ansatzes ist die sogenannte Click-to-Release-Technik. Diese basiert darauf, dass eine aus zwei Komponenten zusammengesetzte Wirksubstanz unter Einwirkung eines chemischen Schalters in ihre zwei Komponenten zerfällt und die gewünschte Wirksubstanz auf diese Weise aktiviert wird.

Um die Click-to-Release-Technik nutzen zu können, benötigten die Forscher zunächst eine für Colistin passende Komponente, die an das Antibiotikum bindet, es dadurch unschädlich macht und die sich mithilfe eines Schalters später wieder vom Wirkstoff trennen lässt. Hierfür kamen verschiedene chemische Varianten der Substanz trans-Cycloocten (TCO) infrage. Mit Aspartat modifiziertes TCO erfüllte die gewünschten Kriterien. Zellkulturversuche mit Nierenzellen zeigten, dass an diese Komponente gekoppeltes Colistin nicht mehr an die Nierenzellen andockte und das nephrotoxische Potenzial damit weitgehend eliminiert war.

Wie der Originalpublikation zu entnehmen ist, fanden die Wissenschaftler mit D-Ubi-TZ, ein Tetrazin, das mit dem an Bakterien bindenden Peptid D-Ubi funktionalisiert ist, die zweite Komponente für ihren Ansatz – den chemischen Schalter.

Im Mausmodell prüften sie dann das Click-to-Release-Konzept. Es lagen zwei Infektionsherde mit dem Bakterium Escherichia coli vor: einer im Oberschenkel und einer in der Lunge. Das maskierte Colistin wurde über die Blutbahn verabreicht, der chemische Schalter inhalativ über ein Nasenspray. So sollte sichergestellt werden, dass sich das maskierte Colistin überall gleichmäßig im Körper verteilt, sich der Schalter aber nur an die Bakterien in der Lunge anlagern konnte. »Mit diesem Versuchsansatz wollten wir prüfen, ob das maskierte Colistin im Körper tatsächlich nur dort aktiv wird, wo es auf die Schalterkomponente trifft«, erklärt Charoenpattarapreeda. Der Ansatz bestätigte sich: Die Bakterien in der Lunge wurden abgetötet, die Entzündung ging dort zurück, während sich beim Infekt am Oberschenkel nichts tat.

»In der vorliegenden Studie haben wir das erste systemisch wirkende Zweikomponenten-Antibiotikasystem entwickelt, das am Erreger durch Click-to-Release-Chemie aktiviert wird«, sagt Seniorautor Professor Dr. Mark Brönstrup, ebenfalls vom HZI. Die Forscher hoffen, dass dieser Ansatz in Zukunft dabei helfen kann, die Nebenwirkungen von Antibiotika wie Colistin zu minimieren. »Bis dahin muss aber noch viel geforscht werden, das ist noch Zukunftsmusik«, sagt Brönstrup. »Eine Herausforderung dieses Ansatzes besteht darin, dass die Pharmakokinetik beider Komponenten aufeinander abgestimmt werden muss, um eine ausreichende Freisetzung des Wirkstoffs zu gewährleisten«, heißt es in der Originalpublikation.