Bessere Adhärenz erwartet

In Deutschland leiden etwa 8 bis 12 Prozent aller Erwachsenen und 4 bis 5 Prozent aller Kinder und Jugendlichen an Migräne. Die Erkrankung beginnt meist in der Adoleszenz und erreicht ihren Höhepunkt zwischen dem 35. Und 45. Lebensjahr. »Machen Sie sich bewusst, dass dies eine starke Beeinträchtigung in einer extrem produktiven Phase des Lebens bedeutet«, sagte Gendolla auf einem Symposium im Rahmen des Deutschen Schmerz- und Palliativtags in Frankfurt am Main.

Die Pathophysiologie sei inzwischen weitestgehend bekannt. Ursächlich ist vermutlich eine Störung des Gleichgewichtszustands von Schmerzzentren im Hirnstamm. Das sogenannte Migräne-Zentrum (periaquäduktales Grau) im Hirnstamm wird verstärkt durchblutet und reagiert überempfindlich auf Reize. Man geht daher heute davon aus, dass eine Migräneattacke mit einer Überaktivität von Nervenzellen im Hirnstamm beginnt (neurovaskuläre Theorie).

Zwischen den Blutgefäßen des Gehirns und den Nervenzellen des Gesichtsnervs (Nervus trigeminus) besteht eine Vernetzung. Die Überaktivität der Nervenzellen im Hirnstamm führt dazu, dass der Trigeminusnerv Schmerzsignale an das Gehirn sendet. Das hat unter anderem eine vermehrte Ausschüttung vasoaktiver Neuropeptide wie Substanz P, Calcitonin-Gene related Peptide (CGRP) und NO zur Folge, die eine Dehnung der Blutgefäße bewirken und die Gefäßwände flüssigkeitsdurchlässiger machen. Es kommt zu einer Aufschwemmung und Art Entzündung des Hirngewebes und der Hirnhäute. Diese verursacht ausstrahlende Schmerzimpulse.

Charakteristisch für Migräne ist die Prodromalphase. »Diese kann sich unter anderem äußern in Heißhunger, Gereiztheit und einem erhöhten Schlafbedürfnis«, so Gendolla. Häufig erkennen die Patienten diese Phase gar nicht als einen Bestandteil der Migräne, sondern interpretieren sie fehlerhaft als Auslöser. An die Podromalphase schließen sich intensive Schmerzattacken an, begleitet von Übelkeit, Erbrechen sowie Licht- und Geräuschempfindlichkeit. Die Dauer der Kopfschmerzen liege zwischen 4 und 72 Stunden.

Bei etwa 10 Prozent der Migräne-Patienten geht die Erkrankung mit einer Aura einher. Darunter werden alle neurologischen Reiz- und Ausfallsyndrome verstanden. Am häufigsten sind Flimmerskotome, die sich in einem Gesichtsfeldausfall mit visuellen Sensationen wie Flimmern und Blitzen äußern. Aura-Symptome klingen im Durchschnitt nach drei Minuten wieder ab. Sehr häufig liegt zwischen der Aura- und Kopfschmerzphase ein beschwerdefreies Intervall.

Leichte Migräneattacken könne man gut mit frei verkäufliche Schmerzmedikamenten wie Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Ibuprofen behandeln, die idealerweise mit Metoclopramid zur Resorptionsverbesserung kombiniert werden sollten. Bei mittelschweren bis schweren Migräneattacken sollten spezifisch Triptane eingesetzt werden.

Welcher Patient sollte nun eine Prophylaxe erhalten? Laut Leitlinie ist dies unter anderem der Fall, wenn pro Monat drei oder mehr Attacken mit Beeinträchtigung der Lebensqualität auftreten. Für Gendolla ist die Anzahl der Attacken eher sekundär. »Eine Prophylaxe ist indiziert, wenn der Patient aufgrund seiner Erkrankung nicht mehr das machen kann, was er eigentlich will.« Mittel der Wahl sind Betablocker wie Propranolol und Metoprolol, Flunarizin, Valproinsäure, Topiramat, Amitriptylin und Botulinumtoxin A, wobei Letzteres nur zur Prophylaxe der chronischen Form zugelassen ist.

Das Problem: Weniger als 25 Prozent der Migräne-Patienten nimmt die Prophylaxe länger als ein Jahr ein. Als Gründe nennen sie fehlende Wirksamkeit und/oder Nebenwirkungen. Große Hoffnungen liegen daher auf den neuen Antikörpern, die gegen CGRP gerichtet sind. »Mit den Antikörpern ist eine neue Ära in der Migräneprophylaxe angebrochen, die den Triptanen vergleichbar ist«, zeigte sich Gendolla überzeugt. Mit den Triptanen seien die Patienten plötzlich innerhalb von zwei Stunden wieder »funktionsfähig« gewesen.

Derzeit gibt es aus der Klasse der Anti-CGRP-Antikörper vier Wirkstoffe: Eptinezumab, Erenumab (Aimovig^®), Fremanezumab (Ajoy^®) und Galcanezumab (Emgality^®). Teilweise sind sie in Europa bereits zugelassen. Den Anfang machte Erenumab, das seit November vergangenen Jahres auf dem Markt ist. Ab April wird Galcanezumab verfügbar sein. Fremanezumab hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) kürzlich zur Zulassung empfohlen. Eptinezumab befindet sich noch in der klinischen Entwicklung. Gendolla rechnet aber nicht mit einer Zulassung, da der Antikörper im Gegensatz zu den anderen drei, die subkutan injiziert werden, intravenös appliziert werden muss.

Alle vier Antikörper haben CGRP als Target. Das Neuropeptid gehört zu den stärksten vasodilatativen Substanzen und kommt besonders im zentralen Nervensystem vor. Die CGRP-vermittelte Vasodilatation wird als wichtiger Mechanismus bei der Entstehung der Migräne angesehen. Während Eptinezumab, Fremanezumab und Galcanezumab an CGRP selbst binden, blockiert Erenumab den CGRP-Rezeptor. Welches Wirkprinzip überlegen ist, sei unbekannt. Die Zukunft müsse zeigen, welcher Patient von welchem Antikörper womöglich besser profitiert.

Obgleich es keine direkten Vergleichsstudien gebe, seien die Studienergebnisse der vier Kandidaten konsistent. Dabei sei die Reduktion der Migräneattacken durchaus mit der vergleichbar, die auch mit den Mitteln der ersten Wahl erreicht wird. So ließen sich zum Beispiel mit Topiramat oder Botulinumtoxin A ähnliche Größenordnungen erzielen. Den großen Vorteil der Antikörper sieht Gendolla im schnelleren Ansprechen und der geringen Nebenwirkungsrate, die sich in Studien teilweise auf Placebo-Niveau befand. Am ehesten wurden lokale Reaktionen an der Injektionsstelle und leicht erhöhte Raten an Magen-Darm-Problemen beobachtet. Zudem müssen die Antikörper nur entweder monatlich oder vierteljährlich injiziert werden.

»Mit den neuen Klasse werden wir bessere Adhärenz-Raten erzielen«, so die Referentin. Die EMA habe alle bisher zugelassenen Antikörper mit einem breiten Label versehen: Sie dürfen bei Patienten ab vier Attacken pro Monat zur Prophylaxe eingesetzt werden. Es sei jedoch davon auszugehen, dass sich die Erstattungsfähigkeit zunächst auf schwer betroffene Patienten beschränkt, bis Studien vorliegen, die einen Zusatznutzen belegen.

In der Forschung gehe es bereits weiter. In Phase-II- und Phase-III-Studien werde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von small Molecules untersucht, mit deren Markteinführung in Deutschland im Jahr 2023 zu rechnen sei. Sowohl Ärzte als auch Betroffene hätten hohe Erwartungen an diese neuen Substanzen. Eine »Heilung« der Migräne sei aber nicht in Sicht.