Faktor XI neues Target |
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16.12.2014 13:56 Uhr |
Von Annette Mende / Die Blockade des Blutgerinnungsfaktors XI senkt das Risiko für venöse Thromboembolien nach Operationen, und zwar offenbar ohne dabei das Blutungsrisiko zu erhöhen. Das macht ihn zum Target für eine neue Klasse von Antikoagulanzien. Gleichzeitig stellt es eine gängige Theorie zur Entstehung venöser Thromboembolien nach Operationen infrage.
Mit der von Isis Pharmaceuticals entwickelten Substanz FXI-ASO (ISIS 416858) gibt es bereits einen Wirkstoff, der Faktor XI blockiert. Es handelt sich um ein Antisense-Oligonukleotid, das gezielt die Faktor-XI-Konzentration im Blut senkt, indem es dessen Bildung in Hepatozyten verhindert.
Forscher um Dr. Harry Büller von der Universität Amsterdam verglichen ihn in der offenen, randomisierten Studie mit dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin. Die Ergebnisse dieses Vergleichs, der vom FXI-ASO-Hersteller Isis finanziert wurde, veröffentlichten sie jetzt im »New England Journal of Medicine« (DOI: 10.1056/NEJMoa1405760).
Weniger Thrombosen und Blutungen
300 Patienten nach einseitigem Kniegelenksersatz wurden zufällig einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt: 200 mg FXI-ASO, 300 mg FXI-ASO oder 40 mg Enoxaparin einmal täglich. Von den 134 Patienten, die mit 200 mg FXI-ASO täglich behandelt wurden, erlitten 36 eine Thrombose (27 Prozent). In der Gruppe mit der höheren Dosis des Faktor-XI-Blockers waren es drei von 71 (4 Prozent) und im Enoxaparin-Arm 21 von 69 (30 Prozent). Damit erwies sich FXI-ASO gegenüber Enoxaparin in Bezug auf diesen Endpunkt in der 300-mg-Dosierung als überlegen und in der 200-mg-Dosierung als nicht unterlegen. Blutungen traten unter FXI-ASO in den verschiedenen Dosierungen bei jeweils 3 Prozent der Patienten auf und unter Enoxaparin bei 8 Prozent. Dieser Unterschied war allerdings nicht statistisch signifikant.
Dieses Ergebnis widerspricht der verbreiteten Annahme, dass Thrombosen nach Operationen überwiegend durch Freisetzung von Gewebefaktor aus verletztem Gewebe ausgelöst werden (siehe Grafik). Gewebefaktor, der auch als Faktor III oder Gewebethromboplastin bezeichnet wird, ist der Haupt-Trigger des sogenannten exogenen Wegs der Blutgerinnung. Faktor XI ist dagegen ein Dominosteinchen in der Gerinnungskaskade des sogenannten endogenen Wegs, der durch die Freisetzung von DNA, RNA und anorganischen Phosphaten getriggert wird. Die Autoren vermuten in Faktor XI nun einen weiteren möglichen Trigger des endogenen Wegs.
Langsamer Wirkeintritt
Mit dieser Untersuchung konnte gezeigt werden, dass FXI-ASO die Faktor-XI-Konzentration im Blut dosisabhängig senkt, fassen die Autoren zusammen. Dieser Effekt ging mit einer Reduzierung des Thromboserisikos bei gleichzeitig nicht erhöhter Blutungsrate einher. Die Forscher geben zu bedenken, dass Wirksamkeit und Sicherheit des Wirkstoffs in größeren Populationen zu überprüfen sind.
Auch müsse in weiteren Studien untersucht werden, ob die ideale Dosis von FXI-ASO vielleicht sogar über den hier getesteten 300 mg pro Tag liegen. Alles in allem attestieren sie FXI-ASO das Potenzial, die Rate postoperativer Thrombosen stärker zu senken als konventionelle Antikoagulanzien, wobei sein Einsatz aufgrund des langsamen Wirkeintritts wohl auf geplante Operationen beschränkt bleiben dürfte. /
