Im Einsatz gegen oxidativen Stress |
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03.12.2007 13:41 Uhr |
<typohead type="3">Im Einsatz gegen oxidativen Stress
Von Henning Schröder und Dirk Stalleicken
Die körpereigenen Enzyme Hämoxygenase-1 und Ferritin erbringen als »zellschützende Proteine« antioxidative Stoffwechselleistungen. Ihre gezielte Anregung könnte bei kardiovaskulären und entzündlichen Prozessen helfen.
Der Hämoxygenase-1 (HO-1) kommt eine zentrale Rolle bei der Vermeidung von oxidativem Stress zu, wie Untersuchungen mit Antisense- und Knock-out-Modellen, aber auch Studien an Patienten mit entsprechenden Gendefekten gezeigt haben. Die schützende und antientzündliche Wirkung der HO-1 schlägt sich in der Gefäßwand nieder, aber auch in nicht vaskulärem Gewebe.
Die HO-1 katalysiert den Abbau von Häm. Endprodukte dieser Reaktion sind Bilirubin und Kohlenstoffmonoxid (CO). Bilirubin zeigt im Bereich physiologischer Plasmakonzentrationen antioxidative Wirkung. Neuere Arbeiten weisen Bilirubin eine dem High-Density-Lipoprotein vergleichbare Funktion als Marker und Mediator gefäßschützender, antiatherogener Effekte zu. In Übereinstimmung mit diesen Befunden haben Patienten mit Gilbertís Disease (Morbus Meulengracht), deren Bilirubinspiegel aufgrund einer Abbaustörung leicht erhöht ist, ein signifikant erniedrigtes kardiovaskuläres Risiko.
Eine pharmakologisch herbeigeführte Induktion des HO-1/Ferritin-Systems erscheint vor diesem Hintergrund als möglicher Ansatz zur Vermeidung und/oder unterstützenden Behandlung kardiovaskulärer und anderer Erkrankungen, bei denen oxidativer Stress oder entzündliche Prozesse eine bedeutsame Rolle spielen.
Stickstoff im Spiel
In Zusammenhang mit dem HO-1/Ferritin-System steht der Stickstoffmonoxid-Donor Pentaerythritoltetranitrat (PETN). Als Langzeitnitrat besitzt es antiischämische und gefäßerweiternde Wirkung. PETN entfaltet in biologischen Systemen Substanzeigenschaften, die dem Funktionsprofil der HO-1 und des Ferritins ähneln: Es induziert antiatherogene und antioxidative Effekte, wobei die zugrunde liegenden zellulären Mechanismen lange Zeit nicht geklärt werden konnten. Frühe In-vitro-Studien, durchgeführt an kultivierten Endothelzellen, wiesen nach, dass PETN und dessen aktive Metabolite die HO-1 und deren sekundäres Effektorprotein Ferritin induzieren, die wiederum als Mediatoren zellprotektiver PETN-Effekte fungieren. Andere Langzeitnitrate wie Isosorbiddinitrat (ISDN) blieben unter diesen Bedingungen wirkungslos.
Toleranzfrei dank Hämoxygenase-1
Dass PETN nicht nur in der Gefäßwand, sondern auch im Plasma im Gegensatz zu anderen Nitraten keine pro- sondern eher antioxidative Wirkungen entfaltet, wurde bereits in den 1990er-Jahren gezeigt. Nach neueren Untersuchungen scheint PETN die HO-1 in Makrophagen zu induzieren. Interessanterweise wurde die HO-1 in Makrophagen auch als Zielstruktur und Mediator gewebeschützender Effekte von Statinen identifiziert. Dieser Befund spricht für eine mögliche therapeutische Relevanz dieses Signalwegs bei der Prävention atherogenetischer und anderer inflammatorischer Prozesse.
Dass die Wirkung von PETN toleranzfrei ist, haben in jüngerer Zeit durchgeführte Studien bestätigt. Als Ursache für das Nachlassen der vasodilatierenden und antianginösen Wirkung unter einer Therapie mit organischen Nitraten gilt die vermehrte Bildung von Sauerstoffradikalen im Endothel. Im Gegensatz zu anderen Nitraten führt PETN nicht zu einer Stimulation der Radikalbildung. Dieser Befund wurde in vitro, in vivo und in mehreren Studien an Probanden dokumentiert. Offenbar kommt der HO-1 hierbei eine Schlüsselfunktion zu: Die kausale Verknüpfung von HO-1-Expression und Toleranzvermeidung lässt sich aus einer im August 2007 publizierten Arbeit ableiten. Unter dem Einfluss von Hemmstoffen der HO-1 kommt es auch nach Gabe von PETN zu Toleranzeffekten, während HO-1-Induktoren wie Häm eine Toleranzentwicklung durch Glyceroltrinitat verhindern. Zusätzlich zur antioxidativen Wirkung des HO-1-Produkts Bilirubin können die cGMP-stimulierenden und vasodilatierenden Eigenschaften des HO-1-Produkts Kohlenstoffmonoxid einer vaskulären Toleranzentwicklung entgegenwirken.
Antiatherogene und antioxidative Effekte lassen sich auch durch HO-1-Gentransfer induzieren, während die Abwesenheit eines funktionalen HO-1-Gens massive vaskuläre Schäden und Fehlfunktionen zur Folge hat. Diese Befunde weisen der HO-1 eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gefäßintegrität zu und lassen die zukünftige Bedeutung dieses Proteins als Target bei der Prävention und Therapie inflammatorischer Gefäßerkrankungen erkennen. Es ist vorstellbar, dass die Aktivierung dieser zell- und gefäßprotektiven Signalwege durch PETN auch die Progredienz der koronaren Herzkrankheit beeinflusst.
Literatur bei den Verfassern
Für die Verfasser:
Professor Dr. Henning Schröder
