Neue Indikation für Ustekinumab |
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29.10.2013 17:01 Uhr |
AMK / Das Arzneimittelgesetz verbietet es, bedenkliche Arzneimittel in den Verkehr zu bringen oder am Menschen anzuwenden (AMG, Paragraf 5). Die Bedenklichkeit ist gegeben, wenn „nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, dass sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen“. Die Frage nach der Bedenklichkeit stellt sich den Apotheken vor allem dann, wenn Rezepturarzneimittel ärztlich verordnet werden, denn Apotheker und Apothekerinnen sind einerseits verpflichtet, die Abgabe bedenklicher Rezepturarzneimittel abzulehnen, haben aber andererseits nach Paragraf 17 Absatz 4 der Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) ärztliche Verschreibungen in angemessener Zeit auszuführen („Kontrahierungszwang“). Die höherrangige Norm des Gesetzes (AMG) hat hier aber Vorrang vor dem Verordnungsrecht (ApBetrO).
In der Praxis treten häufig Unsicherheiten auf, denen mit der Anwendung der AMK-Empfehlungen zur Beurteilung von Rezepturarzneimitteln (siehe unten) begegnet werden kann. Außerdem aktualisiert die AMK seit 2001 zur Unterstützung der Apotheken periodisch eine Liste bedenklicher Stoffe/Rezepturen (siehe Tabelle). Diese Liste ist indes keine juristisch verbindliche Festlegung, denn hierfür fehlt der AMK die gesetzliche Legitimation. Darüber hinaus kann eine solche Liste nie vollständig sein, denn es ist nicht vorhersehbar, welche Stoffe zum Beispiel in der alternativen Medizin einmal rezeptiert werden.
Die Bedenklichkeit eines Rezepturarzneimittels im Einzelfall kann in der Regel nur durch eine individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung beurteilt werden. Dabei muss die individuelle Situation des Patienten ebenso einbezogen werden wie Indikation, Applikationsart, Dosierung, Konzentration und weitere angewandte Arzneimittel. Die individuelle Nutzen/Risiko-Abschätzung soll von Apotheker und Arzt gemeinsam vorgenommen werden.
In die Liste der bedenklichen Stoffe/Rezepturen wurden Stoffe und pflanzliche Drogen, die in einem Rezepturarzneimittel zur Anwendung am Menschen vorgekommen sind oder vorkommen könnten, nach folgenden Kriterien aufgenommen:
Nach Paragraf 7, der seit Juni 2012 geltenden ApBetrO, muss jede Rezeptur vor der Anfertigung auf Plausibilität geprüft und das Ergebnis dokumentiert werden, um gesundheitliche Risiken für den Patienten möglichst auszuschließen. Genaueres hierzu ist den entsprechenden Leitlinien der Bundesapothekerkammer (BAK) zur Qualitätssicherung zu entnehmen. Die BAK-Leitlinien sind über die Homepage der ABDA (www.abda.de/leitlinien0.html → „Rezeptur/Defektur“ bzw. „Parenteralia-Herstellung“) abrufbar.
Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) hat diese AMK-Nachricht zustimmend zur Kenntnis genommen. Diese AMK-Nachricht ist auch auf der Homepage der AkdÄ (www.akdae.de) verfügbar.
Änderungen in dieser Fassung (Mai 2018, vorherige Version Mai 2015):
AMK-Empfehlungen zur Beurteilung von Rezepturarzneimitteln (Stand Mai 2018)
- Eine Grundvoraussetzung für die Anfertigung einer Rezeptur ist die pharmazeutische Qualität der Ausgangsstoffe und des Endprodukts. Kann diese nicht sichergestellt werden, darf das Arzneimittel nicht angefertigt und nicht abgegeben werden. Ist weder eine Prüfanweisung noch ein Prüfzertifikat verfügbar oder kann die ordnungsgemäße Qualität des Ausgangsstoffes entsprechend Paragraf 11 ApBetrO nicht nachgewiesen werden, müssen Apotheker und verschreibender Arzt Nutzen und Risiken unter Berücksichtigung der pharmazeutischen Qualität und der vorgesehenen Indikation gegeneinander abwägen (Ph. Eur. 7. Ausgabe, 5. Nachtrag, 7.5/2034). Ist die Nutzen/Risiko-Abwägung negativ, darf die Rezeptur nicht hergestellt werden, denn Paragraf 8 Absatz 1 AMG verbietet es „Arzneimittel ... herzustellen oder in den Verkehr zu bringen, die durch Abweichung von den anerkannten pharmazeutischen Regeln in ihrer Qualität nicht unerheblich gemindert sind“.
- Liegt eine veröffentlichte Stellungnahme einer Zulassungsbehörde vor, die das fragliche Rezepturarzneimittel als bedenklich einstuft, darf das Arzneimittel nicht angefertigt und nicht abgegeben werden.
- Die Zulassungen von Fertigarzneimitteln mit einem bestimmten Wirkstoff wurden widerrufen oder ruhen auf Grund ungeklärter Risiken, sind also nicht verkehrsfähig: Das Arzneimittel darf weder als Rezeptur- noch als Defekturarzneimittel angefertigt oder abgegeben werden.
- Vorbehalte wegen Daten zu Risiken in der Literatur oder wegen unzureichender Daten (Stoff, Stoffkombination, Dosierung, Konzentration, vorgesehene Indikation):
Tabelle: Stoffe/Rezepturen die zur Anwendung beim Menschen von der AMK als bedenklich eingestuft werden (Stand Mai 2018; die in Klammern angegebenen Quellen sind überwiegend über www.arzneimittelkommission.de im Mitgliederbereich abrufbar). Steht ein Stoff nicht in der Liste, so ist daraus nicht generell zu schließen, dass er unkritisch in Rezepturen verarbeitet werden darf.1
Stoffe/Rezepturarzneimittel | Risiko | Quelle |
| Amine, aliphatische | unvermeidliche Nitrosamin-Bildung | Pharm. Ztg. 132 (1987), Seite 2375 |
| Amygdalin: siehe Mandelonitril | ||
Aristolochiasäure-haltige Drogen (alle Drogen der Gattungen Aristolochia und Asarum) - ausgenommen Homöopathika ab D10 | kanzerogen (multiple Karzinome) | Zulassungswiderruf: Pharm. Ztg. 126 (1981), Seite 1373-1374 und 155 (2010), Seite 102 |
Arnikablüten zum Einnehmen - ausgenommen Homöopathika ab D4 | Dyspnoe, Tachykardie und Kollaps, Gastroenteritis | z. B. in Lindequist, U. et al., Biogene Gifte, WVG Stuttgart, 3. Auflage 2010 |
Bärenklau - ausgenommen Homöopathika | stark phototoxisch (Furocumarine) | z. B. in Lindequist, U. et al., Biogene Gifte, WVG Stuttgart, 3. Auflage 2010 |
Benzol - ausgenommen Homöopathika ab D6 | myelotoxisch, kanzerogen | Whysner, J. et al.: Genotoxicity of benzene and its metabolites. Mutat. Res. 566 (2004) 99-130 |
Borsäure sowie deren Ester und Salze - ausgenommen Heilwässer und Puffer in Augentropfen - ausgenommen Homöopathika ab D4 | mangelhafte Wirksamkeit, resorptive Vergiftungen | Zulassungswiderruf: Pharm. Ztg. 144 (1999), Seite 3834; Besonderheitenliste des BfArM (Version 1-12, März 2016) |
Bromide, auch in Kombination - als Sedativum | kumulative Anreicherung von Bromiden | Information des BfArM: Pharm. Ztg. 141 (1996), Seite 4839 |
Bufexamac | häufige Kontaktallergien | Zulassungswiderruf: Pharm. Ztg. 155 (2010), Seite 119 |
Calomel: siehe Quecksilber(I)-chlorid | ||
Cäsiumsalze (in der alternativen Krebstherapie) | lebensbedrohliche Arrhythmien | WHO Drug Information 23 (2009), Seite 290 |
Chelidonii herba, radix, Chelidonin: siehe Schöllkraut | ||
Chloroform | hepatotoxisch, nephrotoxisch, kanzerogen | Pharm. Ztg. 126 (1981), Seite 2616 |
Chrom(VI)-Verbindungen | kanzerogen | Pharm. Ztg. 144 (1999), Seite 800 |
Chrysanthemum vulgare: siehe Rainfarn | ||
Crotonöl (Oleum Tiglii) | stark hautreizend, kokarzinogen (enthält Phorbolester) | z. B. Glaeser, S., Hecker, E.; Planta Med. 57, Suppl. 2 (1991); Teuscher, E. et al.; Biogene Gifte, Gustav Fischer, Stuttgart, 2. Auflage 1994 |
Diethanolamin: siehe Amine, aliphatische | ||
Epinephrin und seine Salze - hochkonzentriert (> 1 ‰) zur Blutstillung im Dentalbereich | systemische kardiovaskuläre Reaktionen | Zulassungswiderruf: Bundesgesundheitsblatt 30 (1987) Seite 154 |
Färberginsterkraut | Toxische Chinolizidinalkaloide: Atemlähmung, Kreislaufversagen | Blaschek, W. et al. (Hrsg.); Hagers Enzyklopädie Band 7, Seite 897 ff., WVG Stuttgart, 6. Auflage 2007 |
Formaldehyd/Paraformaldehyd - in Gynäkologika - in zahnärztlichen Arzneimitteln in Konzentrationen über 0,05 %, - in Konzentrationen über 0,2 % in anderen Arzneimitteln - ausgenommen als Wirkstoff in Warzenmitteln | schwere allergische Reaktionen, Kontaktekzeme, Haut- und Schleimhautschäden, kanzerogen | Stufenplan: Pharm. Ztg. 131 (1986), Seite 290; Besonderheitenliste des BfArM (Version 1-12, März 2016) |
Furfurol | kanzerogen | AMK-Nachricht: Pharm. Ztg. 142 (1997), Seite 3088 |
Genistae tinctoriae herba: siehe Färberginsterkraut | ||
Germanium-Verbindungen - ausgenommen Homöopathika ab D4 | nephrotoxisch, myotoxisch, neurotoxisch | AMK-Nachricht: Pharm. Ztg. 144 (1999), Seite 3495 |
Heracleum-Arten: siehe Bärenklau | ||
Hydrargyrum chloratum: siehe Quecksilber(I)-chlorid | ||
Hydrargyrum oxydatum: siehe Quecksilber(II)-oxid | ||
Hydrazin | Krampfgift, kanzerogen, neurotoxisch, hepatotoxisch, pneumotoxisch | Hainer, M.I. et al.: Fatal hepatorenal failure associated with hydrazine sulfate. Ann. Intern. Med. 133 (2000) 877-880 |
Immergrünkraut - ausgenommen Homöopathika ab D2 | Verdacht auf Blutbildschäden bei nicht belegter Wirksamkeit | Zulassungswiderruf: Pharm. Ztg. 132 (1987), Seite 1826 |
Jaborandiblätter - ausgenommen Homöopathika ab D3 | nicht steuerbare parasympathomimetische Wirkung durch Pilocarpin (Vergiftungen) | z. B. in Lindequist, U. et al., Biogene Gifte, WVG Stuttgart, 3. Auflage 2010 |
Juniperus sabinae: siehe Sadebaumspitzen | ||
Krappwurzel - ausgenommen Homöopathika | kanzerogen | Zulassungswiderruf: Pharm. Ztg. 138 (1993), Seite 834 |
Laetrile: siehe Mandelonitril | ||
Mandelonitril und Mandelonitril-Glykoside (auch Bittermandelwasser DAB 6) | Risiko von Cyanid-Intoxikationen bei mangelnder Wirksamkeit | Pharm. Ztg. 123 (1978), Seite 1537 und Bulletin Arzneimittelsicherheit 3 (2014) 7-13 |
Naphthalin - ausgenommen Homöopathika ab D4 | hämolytische Anämie, Methämoglobinbildung, tödliche Vergiftungen bei Kindern durch Inhalation und topische Anwendung | NTP: Naphthalene. Rep. Carcinog. 12 (2011) 276-278 |
2-Naphthol (auch äußerlich) | nephrotoxisch | Orjuela, MA. et al.; Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 21, 7 (2012), 1191-1202 |
Paraformaldehyd: siehe Formaldehyd | ||
Petroleum - zum Einnehmen - ausgenommen Homöopathika ab D4 | narkotische Wirkung, Reizung von Haut und Schleimhaut | Pharm. Ztg. 147 (2002), Seite 4702 |
Phenacetin - als Wirkstoff | nephrotoxisch | Pharm. Ztg. 142 (1997), Seite 1882 |
Phenol als Wirkstoff - zur Anwendung auf Haut und Mundschleimhaut, ausgenommen Spezialanwendungen, bei denen Phenol jeweils nur einmal bzw. in geringer Menge angewandt wird (Sklerosierung, Peeling, Nagelextraktion) - ausgenommen Homöopathika | Methämoglobinbildung, Krampfgift, Reizung von Haut und Schleimhäuten | Negativmonographie: Pharm. Ztg. 143 (1997), Seite 4103 und 4386 |
Pilocarpus: siehe Jaborandiblätter | ||
Pyrrolizidinalkaloid-haltige Drogen (Alkanna, Anchusa, Borago, Brachyglottis, Cineraria, Cynoglossi herba, Erechthites, Eupatorium außer E. perfoliatum, Heliotropium, Lithospermum, Petasitidis folium, Senecionis herba, Tussilago farfara) sowie folgende Drogen, wenn nicht sicher gestellt ist, dass die Grenzwerte für Pyrrolizidinalkaloide mit 1,2 ungesättigtem Necingerüst eingehalten werden: - Farfarae folium: 1 µg/Tagesdosis (innerlich) - Sympythi herba/folium/radix: 100 µgTagesdosis (nur äußerlich) - Petastidis rhizoma: 1 µg Tagesdosis (innerlich) | hepatotoxisch, kanzerogen | Zulassungswiderruf: Pharm. Ztg. 137 (1992), Seite 1964 und 2470 |
Quecksilber(I)-chlorid - ausgenommen Homöopathika ab D4 | mutagen, teratogen, nephrotoxisch, neurotoxisch | Negativmonographie: Pharm. Ztg. 142 (1997), Seite 4558 |
Quecksilber(II)-oxid - ausgenommen Homöopathika ab D4 | mutagen, teratogen, nephrotoxisch, neurotoxisch | Negativmonographie: Pharm. Ztg. 139 (1994), Seite 99 |
Rainfarnkraut, Rainfarnblüten, Rainfarnöl - zum Einnehmen - ausgenommen Homöopathika | stark neurotoxisch durch Thujon, nicht belegte Wirksamkeit | Negativmonographie: BAnz Nr. 122 vom 6. Juli 1988 |
Rubia tinctorum radix: siehe Krappwurzel | ||
Sadebaumspitzen - ausgenommen zur externen Anwendung - ausgenommen Homöopathika ab D4 | schwere Vergiftungen nach Einnahme als Abortivum | z. B. in Lindequist, U. et al., Biogene Gifte, WVG Stuttgart, 3. Auflage 2010 |
Schlankheitsrezepturen - mit mehreren stark wirksamen Bestandteilen wie Appetitzügler, Diuretika, Schilddrüsenhormone oder Antidiabetika | unkalkulierbare Effekte, Todesfälle durch derartige Rezepturen | Pharm. Ztg. 140 (1995), Seite 3032 |
Schöllkraut - wenn eine Tageshöchstdosis von 2,5 mg Gesamtalkaloiden, berechnet als Chelidonin, nicht gewährleistet ist | hepatotoxisch | Zulassungswiderruf: Pharm. Ztg. Nr. 16 (2008), Seite 133-134 |
| Triethanolamin (Trolamin) - ausgenommen zur äußeren Anwendung ≤ 2,5 Gew.-% | unvermeidlich Nitrosamin-Bildung | Stufenplan: Pharm. Ztg. 132 (1987), Seite 2375; Besonderheitenliste des BfArM (Version 1-12, März 2016) |
Vinca minoris herba: siehe Immergrünkraut | ||
Vitamin B17: siehe Mandelonitril | ||
1Spagyrische Zubereitungen sind generell nicht als bedenklich anzusehen, da die Drogen bei der Herstellung nach den Vorschriften 25 und 26 des HAB verascht werden.
| Zur Kenntnis genommen: | Datum: |
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[Pharm. Ztg. 2018 (163) 23:93]
Donnerstag, 31. Mai 2018, 10:45
23 000 Tote gehen jährlich in den USA auf das Konto von Infektionen mit multiresistenten Erregern. Diese Zahl nennt die CDC in ihrem aktuellem Bericht »Antibiotic Resistance Threats in the United States 2013« (www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013).
Die Lage ist sehr ernst. Der Handlungsspielraum wird immer enger und selbst Reserveantibiotika werden zunehmend resistent. Die Verbreitung von Multiresistenzen kann sich bei manchen Bakterien mit enormer Geschwindigkeit vollziehen, so Steve Solomon, Direktor des CDC-Office of Antimicrobial Resistance in einer Pressemitteilung der CDC.
Der unkritische Einsatz von Antibiotika, der die Hauptschuld an der aktuellen Lage trägt, hat unterschiedliche Aspekte: Erstens erfolgen viele Verordnungen ohne kritische Indikationsstellung. Zweitens werden oft Fehler bei der Anwendung gemacht, das heißt, die antibakteriellen Wirkstoffe werden nicht konsequent und nicht lange genug eingenommen. Und drittens ist auch der inflationäre Einsatz dieser hochwirksamen Substanzen in der Tierhaltung ein Riesenproblem. Nicht selten werden Antibiotika hier prophylaktisch eingesetzt, um die Erträge zu steigern.
Allein 11 000 Todesfälle werden laut CDC jährlich durch MRSA (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus) verursacht – ein Keim, der auch in Deutschland trotz rückläufigen Trends nach wie vor zu den relevanten Problemkeimen zählt. Als äußerst bedrohlich wird außerdem die Situation bei Carbapenem-resistenten Enterobakterien, bei Neisseria gonorrhoeae sowie bei Clostridium difficile eingestuft.
Bleibt die Frage, wie man das Problem in den Griff bekommen kann. Neben einer strengen Indikationsstellung ist auch die Kontrolle der Compliance ein wichtiges Anliegen der Experten. Zudem wird auf die Infektionsprävention durch einfache Hygienemaßnahmen fokussiert. Und letztlich setzen die Experten auf die Entwicklung innovativer antibakterieller Wirksubstanzen – auch das zeigt, wie eng es bereits geworden ist.
Dazu sinngemäß CDC-Direktor Tom Frieden auf einer Pressekonferenz der CDC: Wenn nicht rasch etwas passiert, stehen wir mit leeren Händen da und können lebensbedrohliche Infektionen nicht mehr therapieren. /
Von Christiane Berg, Hamburg / Der seit 2009 zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis zugelassene monoklonale Antikörper Ustekinumab ist seit circa einem Monat auch zur Therapie der aktiven psoriatischen Arthritis (PsA) erwachsener Patienten indiziert.
Ustekinumab (Stelara®) ist allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) zugelassen, wenn PsA-Patienten auf eine vorherige Therapie mit nicht biologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) nicht oder unzureichend ansprechen.
Die Ergebnisse der zwei Zulassungsstudien zeigten signifikante Verbesserungen nicht nur der Haut-, sondern auch der Gelenk-, Bindegewebs- und Wirbelsäulensymptome. Das unterstrich Dr. Xenofon Baraliakos vom Rheumazentrum Herne auf einer Veranstaltung von Janssen-Cilag. An der doppelblinden placebokontrollierten Phase-III-Studie PSUMMIT 1 an 104 Zentren in Europa, Nord-Amerika und Asien hatten 615 PsA-Patienten teilgenommen, bei denen trotz DMARD- und/oder NSAID-Basistherapie (Ausschluss: TNF-a-Vorbehandlung) fünf oder mehr Gelenke erkrankt waren. Sie erhielten erstmals nach vier, dann alle 12 Wochen subkutane Ustekinumab-Injektionen in Dosierungen von 45 und 90 mg. In beiden Dosierungen, so Baraliakos, ist es nach nur drei Injektionen in Woche 24 mit 49,5 Prozent beziehungsweise 42,4 Prozent im Vergleich zu 22,8 Prozent im Placebo-Arm zu signifikanten Verbesserungen der ACR-20-Response (20-prozentige Besserung nach den »American College of Rheumatology«-Kriterien) gekommen. Dabei hielten die Effekte bei nur einer Injektion alle zwölf Wochen über 52 Wochen an. Signifikante Wirkungen hätten auch der ACR 50 (24,9 und 27,9 Prozent versus 8,7 Prozent unter Placebo) und der ACR 70 (12,2 und 14,2 Prozent versus 2,4 Prozent unter Placebo) gezeigt.
Die Rate unerwünschter Ereignisse sei der im Placebo-Arm vergleichbar. Bis Woche 52 seien weder opportunistische Infektionen einschließlich Tbc noch maligne Erkrankungen beobachtet worden.
Mit Blick auf die Effektivität von Ustekinumab bei Plaque-Psoriasis hob Professor Dr. Kristian Reich vom Dermatologikum Hamburg explizit die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie bei vierteljährlicher subkutaner Injektion (≤100 kg: 45 mg) und gleichzeitiger Möglichkeit der Dosisanpassung auch für Patienten mit einem Körpergewicht > 100 kg (90 mg) hervor. Der monoklonale Antikörper zeigte in den Verlängerungen der placebokontrollierten Zulassungsstudien PHOENIX 1 und 2-mit insgesamt 1996 einerseits therapienaiven, andererseits vorbehandelten Patienten hohe klinische Ansprechraten, die sich über fünf Jahre aufrecht erhielten ließen.
Langfristig wirksam
In PHOENIX 1, so Reich, konnten 79,1 (45 mg) beziehungsweise 80,0 Prozent (90 mg) der Patienten in den Behandlungswochen 28 und 40 einen PASI 75 erreichen und beibehalten. In Phoenix 2 waren es 76,5 und 78,6 Prozent »bei stabilem Sicherheitsprofil, sprich: konstanter Rate unerwünschter Ereignisse«. Ustekinumab habe die am besten dokumentierte Langzeitwirkung aller bisherigen Biologika, so Reich.
Die Vergleichsstudie ACCEPT mit 903 PsA-Patienten habe eine signifikant höhere Wirksamkeit von Ustekinumab im Vergleich zu dem TNF-Antagonisten Etanercept in der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis-Therapie gezeigt. In Woche 12 erreichten 67,5 beziehungsweise 73,8 (45 und 90 mg Ustekinumab) eine mindestens 75-prozentige Verbesserung des PASI-Score im Vergleich zu 56,8 Prozent mit Etanercept. 36,4 beziehungsweise 44,7 Prozent (45 und 90 mg Ustekinumab) erreichten eine 90-prozentige Verbesserung (Etanercept: 23,1 Prozent). In beiden Ustekinumab-Gruppen konnte im Vergleich zu Etanercept ein schnelleres klinisches Ansprechen gezeigt werden.
In Deutschland leiden circa zwei Millionen Menschen an einer Psoriasis als systemische Immunerkrankung, die nicht nur mit einem dauerhaft erhöhten Blutspiegel spezifischer Entzündungsparameter wie Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), sondern auch einer erhöhten Rate an Begleiterkrankungen wie metabolisches Syndrom, KHK, Lymphomen und Diabetes mellitus Typ II einhergeht. 20 Prozent erkranken an einer Psoraisis-Arthritis mit oftmals asymmetrischer Gelenkbeteiligung. »Dermatologen spielen eine Schlüsselrolle bei der Verhinderung knöcherner Schäden durch frühzeitiges Fahnden nach einer PsA, Einleitung einer Therapie und gegebenenfalls Überweisung an den Rheumatologen«, betonte Reich. /
