Ligand mit Navigationssystem

<typohead type="3">Ligand mit Navigationssystem

Von Daniela Biermann, Bonn

Viele Arzneistoffe entfalten ihre Wirkung über Rezeptoren, sind dabei aber oft zu wenig selektiv. Damit sie das richtige Angriffsziel finden, haben deutsche Wissenschaftler ein neues Konzept entwickelt. Dualsterische Liganden haben ein Navigationssystem dabei.

G-Proteingekoppelte Rezeptoren sind ein beliebtes Arzneistofftarget. Zu dieser Gruppe gehören beispielsweise die Opioid-, β- und Muscarinrezeptoren. Von diesen wiederum gibt es Subtypen; bei den Muscarinrezeptoren sind fünf (M₁ bis M₅) bekannt. Sie reagieren häufig unterschiedlich auf Arzneistoffe. Während Atropin an allen M-Rezeptoren gleichermaßen als Antagonist wirkt, hat beispielsweise Pirenzepin eine höhere Affinität zu M₁. Je unspezifischer ein Wirkstoff eine Rezeptorgruppe adressiert, desto höher ist die Gefahr von Nebenwirkungen. Andersherum ausgedrückt: Je spezifischer die Affinität, desto gezielter die Wirkung.

Orthosterisch oder allosterisch

Die Bindung wird dabei durch allosterische Modulation beeinflusst, erklärte Professor Dr. Ulrike Holzgrabe, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, auf der Jahrestagung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft in Bonn. Was bedeutet das?

Viele Arzneistoffe wie Atropin oder N-Butylscopolamin (NBS) setzen an der eigentlichen Ligandenbindestelle an, was man als orthosterische Bindung (ortho-, Griechisch: richtig) bezeichnet. Um überhaupt an diese Stelle zu kommen, muss jedoch die Konformation des Rezeptors stimmen. Diese kann durch allo-sterische Liganden beeinflusst werden, indem sie andere, eben allosterische Bindungsstellen (allo-, Griechisch: anders) besetzen. »Bis vor drei bis vier Jahren war dieses Forschungsgebiet eher eine Nische«, sagte Holzgrabe. »Doch auf einmal stellte man fest, dass es verschiedene Arten von allosterer Modulation gibt.«

PAM oder NAM

So gibt es positive und negative Modulatoren (PAM und NAM). Beispielsweise wirkt das Muskelrelaxans Alcuronium als PAM zusammen mit dem orthosterischen Liganden N-Methylscopolamin an M₂-Rezeptoren. Der Arzneistoff Maraviroc hemmt als NAM am CCR5-Rezeptor den Eintritt von HI-Viren in menschliche Zellen. Die Substanz LY2033298 potenziert als PAM die Wirkung von Acetylcholin am M₄-Rezeptor, der vor allem im zentralen Nervensystem vorkommt. Sie könnte Begründer einer neuen Wirkstoffklasse gegen Krankheiten mit Acetylcholinmangel wie Morbus Alzheimer sein.

Dualsterische Liganden

Während das orthosterische Zentrum oft bei einem Rezeptortyp hoch konserviert ist und somit wenig Spielraum für ein Finetuning lässt, ist die allosterische Bindungsstelle variabler und damit spezifischer. Um gezielt wirkende Arzneistoffe zu entwickeln, ist es daher sinnvoll, die allosterische Bindungsstelle einzubeziehen. Und genau das machen dualsterische Liganden. Holzgrabe und ihre Kollegen bauen dazu Moleküle nach einem Nachricht-Adresse-Konzept: Ein Teil des Moleküls entspricht der Adresse. Seine Aufgabe ist es, genau den Rezeptortyp zu finden, an dem eine Wirkung hervorgerufen werden soll; eben über die allosterische Bindungsstelle. Über ein Verbindungsstück (Spacer) ist es mit dem Teil verknüpft, der die Nachricht über die orthosterische Bindungsstelle vermittelt. »Nachricht« kann ein Agonist oder Antagonist sein. Der allosterische Teil als eine Art Navigationssystem sorgt nicht nur für Spezifität, sondern kann die Bindung der Wirkkomponente nach den oben genannten Prinzipien positiv oder negativ beeinflussen. Holzgrabe und Kollegen entwickelten ein Modellmolekül: Sie verbanden einen Oxotremorin-ähnlichen orthosterischen Aktivator mit einem M₂-selektiven Bis(ammonio)-alkan-Fragment als allosterischer Komponente. Damit erreichten sie eine selektive Rezeptoraktivierung von M₂. Ihre Ergebnisse veröffentlichten Holzgrabe und Kollegen diesen Monat im Fachjournal »FASEB« (Doi: 10.1096/fj.08-114751). Bis zur Marktreife solcher dualsterischer Liganden wird vermutlich noch etwas Zeit vergehen. Doch das Handwerkzeug ist da. Beispielsweise könnten dualsterische Liganden am M₂-Rezeptor als neue Analgetikaklasse entwickelt werden.

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