Das Chaos verhindern |
 |
13.10.2015 16:29 Uhr |
Von Annette Mende / Mehrere Enzymsysteme in der menschlichen Zelle sorgen dafür, dass Fehler, die bei der DNA-Replikation entstehen, fortlaufend korrigiert werden. Ohne diese ständigen Reparaturen würde die Zelle rasch im Chaos versinken. Für ihre Forschung zu diesem Thema erhielten Tomas Lindahl, Paul Modrich und Aziz Sancar jetzt den Chemie-Nobelpreis.
Der Schwede Lindahl begann seine wissenschaftliche Karriere in den 1960er-Jahren, als man noch davon ausging, dass die DNA ein sehr stabiles Molekül ist. Anders konnte man sich einfach nicht erklären, dass Organismen wie der menschliche Körper mit seinen 3,7 x 1013 Zellen überhaupt existieren. Dass Evolution auf Mutationen angewiesen ist, war seit Charles Darwin bekannt, doch hielt man die DNA als Träger der genetischen Information für so inert, dass sich dort pro Generation lediglich wenige Veränderungen ereignen.
Lichtabhängige Reparatur
Lindahls Versuchsergebnisse widersprachen dieser Auffassung. Er stellte fest, dass die DNA unter physiologischen Bedingungen durch diverse chemische Reaktionen wie hydrolytische Desaminierung, Oxidation und nicht enzymatische Methylierung täglich an Tausenden Stellen beschädigt wird. Als ein Schwachpunkt erwies sich etwa die DNA-Base Cytosin. Sie wird durch Desaminierung leicht zur RNA-Base Uracil, was zu einer Fehlpaarung mit Adenin statt Guanin führt.
Lindahl erkannte, dass dieser Fehler vor der nächsten Replikation behoben werden muss, um eine Mutation zu vermeiden, und suchte gezielt nach entsprechenden Reparaturenzymen. Er konnte schließlich als Erster den Prozess der Basenexzisions-Reparatur beschreiben, bei dem schadhafte Basen aus der DNA herausgeschnitten und durch intakte ersetzt werden, und mit der DNA-Glykosylase eines der Schlüsselenzyme dieses Reparaturmechanismus identifizieren.
Wird die DNA UV-Licht ausgesetzt, können sich Thymin-Dimere bilden. Diese unterbrechen die normale Basenpaarung und deformieren so die helikale Struktur der DNA. Für diese Schäden gibt es in der Zelle mehrere Reparaturmechanismen, denen der in der Türkei geborene Sancar seine Forschungstätigkeit gewidmet hat. Bereits in seiner Doktorarbeit im Jahr 1976 gelang es ihm, das kodierende Gen für die Photolyase in Coli-Bakterien zu klonen. Dieses Enzym spaltet bei Bestrahlung mit sichtbarem Licht Thymin-Dimere im Rahmen einer als Photoreaktivierung bezeichneten Reaktion auf.
Neben dieser lichtabhängigen Reparatur existieren weitere Mechanismen, die als Dunkelreparatur bezeichnet werden. Einer davon ist die von Sancar entdeckte Nukleotidexzisions-Reparatur, an der mehrere Enzyme beteiligt sind. Diese erkennen UV-bedingte Schäden, schneiden den betroffenen DNA-Abschnitt heraus und ersetzen ihn durch einen intakten. Das reparierte DNA-Stück ist dabei immer genau zwölf bis dreizehn Nukleotide lang. Je nach Organismus sind an diesem Prozess unterschiedlich viele Proteine beteiligt, aber im Prinzip funktioniert er bei allen Lebewesen gleich.
Kopierfehler beheben
Auch beim Kopiervorgang der DNA schleichen sich hin und wieder Fehler ein, etwa wenn ein Nukleotid an einer falschen Stelle eingefügt wird. Hier zeigt sich, wie genial es ist, dass die DNA aus zwei Strängen besteht, denn dem neu synthetisierten DNA-Strang liegt ja immer ein alter gegenüber, der diesen Fehler nicht enthält. Da das falsch platzierte Nukleotid auf dem anderen Strang nicht seinen üblichen Bindungspartner vorfindet, entsteht ein sogenanntes Nicht-Watson-Crick- Basenpaar, das die Doppelhelix der DNA an dieser Stelle ausbeult.
Der Mechanismus, der diese Fehler erkennt und korrigiert, heißt DNA-Basenfehlpaarungs-Reparatur, auf Englisch DNA-Mismatch-Repair. Wie er abläuft und welche Enzyme daran beteiligt sind, beschrieb der US-Amerikaner Modrich 1989 in einer wegweisenden Arbeit. Seitdem konnten immer mehr Details dieses lebenswichtigen Systems geklärt werden. Heute wissen wir, dass diese Korrektur nur einen von tausend Fehlern, die bei der DNA-Replikation entstehen, übersieht.
Effektive Korrekturmechanismen
Alle Reparaturmechanismen zusammen halten die an sich fragile DNA so stabil, dass die Mutationsrate menschlicher Keimzellen lediglich schätzungsweise 1 x 10-8 pro Basenpaar und Generation beträgt. Fällt eine dieser Kontroll- und Korrekturinstanzen aus oder arbeitet nicht richtig, steigt das Krebsrisiko rapide an. So ist etwa ein angeborener Defekt der Nukleotidexzisions-Reparatur die Ursache der Erbkrankheit Xeroderma pigmentosum. Betroffene sind extrem sonnenempfindlich und haben ein sehr hohes Hautkrebsrisiko. Defekte der DNA-Mismatch-Reparatur erhöhen unter anderem das Risiko für Darmkrebs.
Überhaupt ist bei vielen Krebsarten mindestens ein DNA-Reparaturmechanismus ganz oder teilweise ausgeschaltet. Das erhöht die Mutationsrate, was den Tumorzellen zugutekommt, weil sie so Resistenzen gegen Zytostatika entwickeln können. Auf der anderen Seite sind die entarteten Zellen auf die noch funktionierenden Reparaturmechanismen umso mehr angewiesen, da sie deren Ausfall im Gegensatz zu gesunden Zellen nicht kompensieren können.
Ein Arzneistoff, der sich diese Schwachstelle der Tumorzellen zunutze macht, ist der PARP-Inhibitor Olaparib (Lynparza®), der bei Frauen mit Ovarialkarzinom und BRCA-Mutation eingesetzt wird. Der Wirkstoff hemmt das Enzym Poly-ADP-Ribose-Polymerase, das an DNA-Reparaturmechanismen beteiligt ist. PARP behebt Einzelstrangbrüche der DNA mittels der Basenexzisionsreparatur. /
