Nebenwirkungen auf der Spur |
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02.10.2012 16:49 Uhr |
Von Daniel Merk und Manfred Schubert-Zsilavecz / Nicht jeder Wirkstoff, der den Sprung von der Präklinik in die Klinik schafft, hat Aussicht auf eine Zulassung als Arzneistoff. Viele Kandidaten scheitern in der späten Phase der klinischen Prüfung, nicht zuletzt wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die oftmals erst sehr spät erkannt werden. Ein neues Computerprogramm verspricht Abhilfe.
Eine Hauptursache für spät erkannte unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sind sogenannte Off-Target- Effekte, die auf der mangelnden Selektivität von Arzneistoffen beruhen, die im Idealfall nur mit einer oder einer sehr begrenzten Zahl von Zielstrukturen (zum Beispiel Enzym, Ionenkanal, Rezeptorprotein) interagieren. Ungeachtet der Fortschritte in der präklinischen Forschung insbesondere durch den Einsatz von High-Throughput-Screenings ist das frühzeitige Erkennen von Off-Target- Effekten eine kaum lösbare Aufgabe. Zum einen wäre die In-vitro-Testung experimenteller Wirkstoffe an Hunderten von Targets nicht ökonomisch, zum anderen existieren bei Weitem nicht für alle relevanten Targets entsprechende Testsysteme (Assays).
Ein neues Computerprogramm, das im Fachmagazin »Nature« vorgestellt wurde, verspricht Abhilfe und damit die beschleunigte Entwicklung von innovativen und sicheren Arzneistoffen (Nature 486, 2012, 361-368). Im ersten Schritt vergleicht das Programm die physiko-chemischen Eigenschaften einer Testsubstanz mit den Eigenschaften von Molekülen, deren Wirkungen an verschiedenen Targets bekannt sind (sogenannte similarity ensemble approach, SEA) und ermöglicht so eine Voraussage, an welchen Zielstrukturen eine Testsubstanz klinisch relevante Off-Target-Aktivitäten entfaltet.
In einer Proof-of-Concept-Studie wurden 656 zugelassene Arzneistoffe an 73 Targets untersucht und entsprechende Off-Target-Voraussagen getroffen. Die Zielstrukturen wurden dabei so ausgewählt, dass für sie In-vitro-Testsysteme verfügbar waren, um die computergestützten Voraussagen zu verifizieren. Das Modell lieferte insgesamt 1644 Wechselwirkungen, die nicht den eigentlichen Wirkmechanismen der Arzneistoffe entsprachen und somit potenzielle Off-Target-Effekte darstellten. Etwa ein Viertel dieser pharmakodynamischen Effekte war in verschiedenen Datenbanken bereits beschrieben und bestätigte die Eignung des Modells. Die übrigen postulierten Wechselwirkungen wurden in In-vitro-Testsystemen überprüft und zu fast 50 Prozent bestätigt. Die häufigsten Off-Targets waren der spannungsgesteuerte Na+-Ionenkanal SCN5A und G-Proteingekoppelte Rezeptoren (GPCR). Unter den neu entdeckten Wirkstoff-Off-Target-Interaktionen stachen einige besonders heraus. So wurde beispielsweise für das synthetische Estrogen Chlortrianisen eine relevante nanomolare Hemmung der Cyclooxigenase-1 (COX-1) entdeckt und das Muskelrelaxans Cyclobenzaprin (dessen primäres Target bisher unbekannt ist!) zeigte eine Bindung an den Histamin-H1-Rezeptor mit einer Affinität von 21 nM.
Im zweiten Schritt der Proof-of-Concept-Studie wurden bekannte und neu entdeckte Arzneistoff-Off-Target-Wechselwirkungen mit den beschriebenen Nebenwirkungen der Arzneistoffe verknüpft. Auf diese Weise ergibt sich ein Netzwerk von zum Teil bekannten und vielfach unbekannten Verknüpfungen zwischen Off-Targets und Nebenwirkungen. Eine Hemmung der COX-1 wurde beispielsweise mit abdominellen Schmerzen, Ödemen und Erythemen assoziiert und hatte eine hohe Prävalenz. Somnolenz als bekannte Nebenwirkung von Domperidon konnte mit der neu entdeckten opioiden Aktivität des antiemetischen Dopamin-Antagonisten verknüpft werden. Insgesamt ergab sich eine Vielzahl plausibler Verknüpfungen zwischen Off-Target-Effekten und bekannten Nebenwirkungen.
Ob sich das Computermodell zur Voraussage von Nebenwirkungen von neuen Arzneistoffen durchsetzen wird, bleibt abzuwarten. Zwar war die Quote der richtigen Vorhersagen mit knapp 50 Prozent vielversprechend, allerdings blieb die Frage des Umgangs mit falsch negativen Vorhersagen unbeantwortet. Darüber hinaus können nur solche Nebenwirkungen vorhergesagt werden, die über bereits bekannte Targets vermittelt werden. Dennoch wird das Modell trotz dieser objektiven Schwächen sicherlich einen relevanten Beitrag zur Entwicklung nebenwirkungsarmer Arzneistoffe leisten. /
