Konkurrenz für Loperamid |
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27.08.2013 16:38 Uhr |
Von Hartmut Morck / Das Opioid Loperamid ist in Deutschland mit großem Abstand Marktführer unter den frei verkäuflichen Durchfallmedikamenten. Kürzlich hat es mit dem Enkephalinase-Hemmer Racecadotril einen ernst zu nehmenden Konkurrenten bekommen. Der direkte Vergleich zeigt bei vergleichbarer Wirksamkeit leichte Vorteile für den Neuling hinsichtlich der Verträglichkeit.
Racecadotril ist seit 2004 in Deutschland unter dem Handelsnamen Tiorfan® als verschreibungspflichtiges Präparat auf dem Markt. Seit 1. Juni 2013 ist der Wirkstoff als Vaprino® zudem als frei verkäufliches Arzneimittel verfügbar. Um den Stellenwert des Enkephalinase-Hemmers im OTC-Markt zu ermitteln, dient in erster Linie ein Vergleich mit Loperamid, da dieser der einzige der bislang verfügbaren Arzneistoffe ist, mit dem Racecadotril in klinischen Studien direkt verglichen wurde.
Beide Substanzen sind für die Selbstmedikation zur symptomatischen Behandlung akuter Diarrhöen bei Patienten über 18 Jahre (Vaprino® 100 mg Kapseln über maximal drei Tage) beziehungsweise für Jugendliche ab 12 Jahren (Imodium® akut 2 mg Kapseln über maximal zwei Tage) zugelassen. Racecadotril wird in vivo schnell zu Thiorphan als aktivem Metaboliten hydrolysiert (Strukturformeln siehe rechte Seite) und anschließend zu inaktiven Metaboliten transformiert. In-vitro-Daten zeigen, dass Racecadotril und Thiorphan die bedeutendsten CYP- Enzyme (3A4, 2D6, 1A2 und 2C9) nicht in klinisch relevantem Ausmaß inhibieren. Das bedeutet, dass keine oder nur geringe therapierelevante Interaktionen mit Racecadotril zu erwarten sind und gemäß Fachinformation bisher nicht beobachtet wurden.
Racecadotril wird in Form aktiver und inaktiver Metabolite hauptsächlich renal und nur zu etwa 8Prozent über den Stuhl eliminiert. Bei Patienten mit Leberversagen sinkt die Cmax um 65Prozent, die AUC um 29Prozent. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sinkt die Cmax um 49Prozent, die AUC steigt allerdings um 16Prozent. Es gibt nur begrenzte Daten zur Therapie von Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz mit Racecadotril, sodass über eine Anpassung der Dosierung nur spekuliert werden kann. Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz sollten bei Durchfall deshalb nur unter ärztlicher Kontrolle mit dem Enkephalinase-Hemmer behandelt werden.
Loperamid gehört in die Gruppe der Opioide. Die Absorption findet hauptsächlich im Darm statt. Aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Metabolismus liegt die systemische Bioverfügbarkeit nur bei etwa 0,3 Prozent. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 95 Prozent (hauptsächlich Albumin). Experimentellen Daten zufolge ist Loperamid ein Substrat für das membranständige Transportprotein p-Glykoprotein (p-GP). Dieses kommt vor allem in Epithelgeweben vor, die eine Ausscheidungsfunktion besitzen, wie Leber, Nieren, Darm, Bauchspeicheldrüse, aber auch in der Placenta sowie in den Blut-Hirn- und Blut-Hoden-Schranken.
Loperamid wird aus dem Darm gut resorbiert, unterliegt aber einer fast vollständigen Extraktion und Metabolisierung durch die Leber, wo es konjugiert und über die Galle wieder ausgeschieden wird. Der wichtigste Abbauweg ist die oxidative N-Demethylierung, die hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2C8 katalysiert wird, weshalb bei Gabe von Loperamid mit Interaktionen gerechnet werden muss. Die wichtigsten Metaboliten werden hauptsächlich mit den Fäces ausgeschieden.
Unterschiedliche Wirkweisen
Bei einem bakteriellen Infekt des Darms kommt es zu einer Aktivierung der Adenylatzyklase, was zu einem Anstieg des zyklischen Adenosinmonophosphats (cAMP) führt. In der Folge wird die Sekretion von Wasser und Elektrolyten erhöht. Enkephaline spielen als endogene Neuropeptide, die mit einer hohen Dichte in den Enterozyten des Darms auftreten, bei Durchfallerkrankungen eine wesentliche Rolle. Sie wirken über die Aktivierung der δ-Opioidrezeptoren durch Reduktion des cAMP antisekretorisch. Sie haben aber normalerweise eine sehr kurze Halbwertszeit, weil sie durch Enkephalinasen, die unter anderem im Dünndarmepithel lokalisiert sind und die Hydrolyse von exogenen Peptiden (wie Toxinen), aber auch endogenen Peptiden wie den Enkephalinen katalysieren, sehr rasch wieder abgebaut werden.
Racecadotril beziehungsweise der aktive Metabolit Thiorphan ist ein Inhibitor dieser Enkephalinasen, schützt somit die Enkephaline vor dem enzymatischen Abbau und verlängert deren antisekretorischen Effekt. Racecadotril hat keinen Einfluss auf die intestinale Motilität und verlängert nicht die Transitzeit im Darm. Es kann als Sekretionshemmer bezeichnet werden.
Loperamid ist ein Opioid, das normalerweise die zentralen Opioidrezeptoren nicht erreicht, weil es die Blut-Hirn-Schranke nicht in ausreichender Menge überwindet, da ein kontinuierlicher Rücktransport der Substanz durch p-GP stattfindet. Es kann somit als lokal wirksames Opioid bezeichnet werden, das an den Opiatrezeptoren in der Darmwand bindet und dadurch die Freisetzung von Acetylcholin und Prostaglandinen verhindert, was die propulsive Peristaltik reduziert und die intestinale Transitzeit verlängert, sowie den Tonus der Schließmuskulatur verstärkt. Loperamid wird deshalb als Motilitätshemmer eingestuft.
Bislang gab es sechs direkte Vergleichsstudien zwischen Racecadotril und Loperamid. In allen Studien wurde eine gleichwertige Wirksamkeit nachgewiesen. Unterschiede gab es allerdings hinsichtlich der Verträglichkeit: Verstopfung sowie Bauchschmerzen und -spannungen waren unter Racecadotril seltener. Ein klinischer Vorteil für den Enkephalinase-Hemmer ist zudem, dass Durchfall-auslösende Erreger nicht im Darm zurückgehalten werden. /
Literatur beim Verfasser
