Schatzkiste auf dem Meeresgrund |
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28.08.2012 17:49 Uhr |
Von Ulrike Viegener /Das Gift der Seeanemone enthält einen für Multiple Sklerose interessanten Wirkstoff-Prototyp. Derivate dieser Substanz blockieren selektiv einen Kaliumkanal in der Zellmembran von T-Lymphozyten, deren fehlgeleiteter Angriff die Zerstörung der nervalen Myelinscheiden zur Folge hat. Nach positivem Ausgang tierexperimenteller Studien soll bald die klinische Erprobung starten.
Die Pathogenese der Multiplen Sklerose (MS) liegt immer noch teilweise im Dunkeln, doch möglicherweise kommt jetzt Licht hinein: Membranständige Kaliumkanäle scheinen in verschiedener Hinsicht eine wichtige Rolle zu spielen, gleich zweimal wurden sie in jüngster Zeit ins Spiel gebracht. Erstens sind bei etwa der Hälfte aller MS-Patienten Autoantikörper gegen den Kaliumkanal KIR4.1 nachweisbar. Dieser Kaliumkanal kommt vor allem auf Gliazellen vor, die das Myelin der Nervenscheiden produzieren. Und zweitens lässt sich offenbar durch Ausschalten des Kaliumkanals Kv1.3 auf T-Lymphozyten die gegen Myelinscheiden gerichtete autoaggressive Aktivität eindämmen.
Dieser neue Ansatz zur MS-Behandlung ist maßgeblich der karibischen Seeanemone Stichodactyla helianthus zu verdanken. Das Gift, mit dem die Seeanemone ihre Beutetiere lähmt, enthält nämlich einen hochpotenten Kaliumkanal-Blocker – das hatte man bereits Mitte der 1990er-Jahre entdeckt. Dieser Wirkstoff ist als Prototyp für Autoimmunkrankheiten interessant. Die Grundlagenforschung hat nämlich ergeben, dass die Aktivität autoaggressiver T-Zellen über einen bestimmten Kaliumkanal – Kv1.3 – gesteuert wird. Für die Entwicklung einer hier angreifenden Therapie ist es ein Glücksfall, dass der Kv1.3-Kanal ausschließlich auf diesen Immunzellen und sonst nur noch in der Nase anzutreffen ist. Es bestehen also gute Chancen, diesen Kaliumkanal sehr selektiv zu manipulieren.
Der Inhaltsstoff des Seeanemonengifts selbst ist hierfür nicht geeignet, da er wenig selektiv verschiedene Kaliumkanäle blockiert. Ziel war es deshalb, selektive Analoga zu entwickeln. Die Sequenz des Polypeptids wurde entschlüsselt, und es gelang, den Wirkstoff zu synthetisieren. Anschließend wurde intensiven Studien zur biologischen Aktivität in Abhängigkeit von der Molekülstruktur durchgeführt. Die gewonnnen Erkenntnisse führen schließlich zu verschiedenen Hemmstoffen mit höherer Selektivität für den relevanten Kaliumkanal der T-Lymphozyten. Ein weiterer Vorteil der Analoga: Sie besitzen eine größere Stabilität als der Inhaltsstoff des Seeanemonengifts.
Blockade autoaggressiver T-Zellen
Die aus dem Seeanemonengift abgeleiteten Kaliumkanal-Blocker wurden jetzt am Tiermodell bei MS getestet. Dabei sei sowohl eine therapeutische wie auch eine präventive Wirkung dokumentiert worden und das ohne generalisierte Immunsuppression, berichten die Forscher um Ray Norton vom Monash Institute of Pharmaceutical Sciences in Melbourne. (»Inflamm Allergy Drug« Targets 2011, 10(5): 313-321). Bestehende Demyelinisierungs-Symptome seien durch die innovativen Immunmodulatoren reduziert worden, durch prophylaktische Gabe konnte der Ausbruch der Krankheit verhindert werden. Wie erwartet, wurde die Proliferation autoaggressiver T-Lymphozyten durch die selektiven Seeanemonen-Analoga unterdrückt. Andere T-Zell-Populationen dagegen seien am Tiermodell nur sehr gering oder gar nicht beeinflusst worden.
Damit sind die Voraussetzungen für die klinische Erprobung geschaffen, die unmittelbar bevorsteht. Neben der Dosisfindung wird es dabei laut den australischen Forschern auch um die Frage gehen, wann der beste Zeitpunkt ist, um mit der immunmodulierenden Therapie zu starten. Zudem sollen weitere Indikationen geprüft werden, denn die innovativen Kaliumkanal-Blocker haben sich am Tiermodell auch bei anderen Autoimmunkrankheiten, etwa bei rheumatoider Arthritis und Typ-1-Diabetes, als effektiv erwiesen. /
