Ruxolitinib überzeugt im Follow-up |
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20.08.2014 09:43 Uhr |
Von Maria Pues, Frankfurt am Main / Die Zulassung des Wirkstoffs Ruxolitinib hat die Therapiemöglichkeiten bei primärer Myelofibrose erheblich erweitert. Jetzt gibt es weitere Studiendaten und eine aktualisierte Leitlinie.
Vor knapp zwei Jahren kam mit dem Januskinase (JAK)-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) nicht nur ein neuer Wirkstoff auf den Markt. Es war auch der erste Vertreter einer neuen Arzneistoffklasse, der für Patienten mit Myelofibrose, einer bisher schwer behandelbaren hämatologischen Erkrankung, neue Therapiechancen eröffnete. Die Ergebnisse des Drei-Jahres- beziehungsweise 3,5-Jahres-Follow-ups der beiden Phase-III-Studien COMFORT-I und -II, die seinerzeit zur Zulassung von Ruxolitinib geführt haben, stellte Hersteller Novartis in einem Pressegespräch in Frankfurt am Main vor. Wirkung und Verträglichkeit hatte Ruxolitinib in der COMFORT-I-Studie (gegen Placebo) und in der COMFORT-II (gegen die beste verfügbare Therapie (BAT); meist Hydroxycarbamid beziehungsweise Glucocorticoide) bereits unter Beweis gestellt. Im Follow-up wurde unter anderem geprüft, ob der Wirkstoff auch dauerhaft wirksam und verträglich ist.
Zum Hintergrund der Erkrankung: Die primäre Myelofibrose gehört mit jährlich 800 bis 1400 Neuerkrankungen in Deutschland (circa 1,7 Fälle pro 100 000 Einwohner) zu den seltenen Erkrankungen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 65 Jahren, circa 78 Prozent der Patienten sind über 55 Jahre alt. Die Erkrankung ist charakterisiert durch eine Fehlfunktion von Stammzellen und eine Fibrosierung und Sklerosierung des Knochenmarks. Das mittlere Überleben der Patienten liegt nach Diagnosestellung bei zwei bis elf Jahren. Häufig sterben sie an einer Infektion, an einem Übergang der Myelofibrose in eine akute myeloische Leukämie oder an einer Kachexie. Als kurative Therapie steht nur eine allogene Stammzelltherapie zur Verfügung, die aber aufgrund der mit ihr verbundenen Risiken bei vielen der älteren Patienten nicht durchgeführt werden kann.
Vergrößerte Milz
Die Erkrankung beginnt meist schleichend und symptomlos. Häufig führt eine – teils erhebliche – Vergrößerung der Milz zu weitergehenden Untersuchungen. Der Leidensdruck kann mit fortschreitender Erkrankung erheblich sein, erläuterte Dr. Michaela Schwarz von der Berliner Charité anhand von Patientenbeispielen: Schmerzen, wenn Wasser die Haut nur berührt, Nachtschweiß in Mengen, die jede Nacht mehrmaliges Wechseln der Wäsche notwendig und Schlaf unmöglich machen, Appetitmangel bis hin zum Untergewicht und der Frage, ob man nicht vielleicht doch magersüchtig sei, Fatigue und/oder anhaltender Juckreiz beeinträchtigen die Lebensqualität der Betroffenen erheblich.
Viele Beschwerden gehen unmittelbar auf die raumgreifende Vergrößerung der Milz zurück, die die nachlassende Blutbildung im Knochenmark kompensiert, sowie auf eine erhöhte Bildung verschiedener Zytokine. Die Prognose des Patienten scheint dabei direkt vom Milzvolumen abzuhängen. Eine Verkleinerung des Milzvolumens um mindestens 35 Prozent gemessen am Ausgangswert stellte daher den primären Endpunkt in der COMFORT-I-Studie (nach 24 Wochen) und in der COMFORT-II-Studie (nach 48 Wochen) dar. Damit einher geht eine Linderung der Symptome. Die Abnahme des Milzvolumens erklärt sich über die Hemmung von JAK-2, welche die Blutbildung außerhalb des Knochenmarks reduziert. Die übermäßige Zytokinproduktion beruht auf einer überaktivierten JAK-1, die durch den Wirkstoff ebenfalls gehemmt wird.
In der COMFORT-I-Studie lag die mittlere Reduktion der Splenomegalie nach 144 Wochen bei 34 Prozent des Ausgangsvolumens. Die Hälfte der Patienten hatte die angestrebte Reduktion des Ausgangsvolumens erreicht; mit einer Wahrscheinlichkeit von 53 Prozent war die Reduktion anhaltend stabil. Lebensqualität und Überleben der Patienten verbesserten sich. Neue oder unerwartete Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. die COMFORT-II-Studie kam zu ähnlichen Ergebnissen.
Wichtig sei aber auch, dass bei 95 Prozent der Patienten überhaupt ein Effekt und damit eine Besserung der Beschwerden beobachtet werden konnte, erläuterte Professor Dr. Andreas Reiter von der Universitätsklinik Heidelberg. Die mittlere Zeit bis zum Ansprechen betrug rund zwölf Wochen. Die Mortalität der Teilnehmer in der Verum-Gruppe war gegenüber der BAT-Gruppe um 42 Prozent reduziert. Das mediane Überleben wurde noch nicht erreicht, da zahlreiche Teilnehmer aus der BAT- in die Verum-Gruppe wechselten.
Als wichtigste Nebenwirkungen unter der Therapie mit Ruxolitinib nannten die Referenten eine Anämie und eine Thrombozytopenie. Diese liegen im Wirkmechanismus des Arzneistoffs begründet (siehe Grafik) und sind vorübergehender Natur. Meist lassen sie sich durch eine Dosisanpassung gut kontrollieren.
Neue Leitlinie
Seit Juni 2014 gibt es außerdem eine neue Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie zur primären Myelofibrose. Sie steht unter https://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/primaere-myelofibrose-pmf/index_html zum Download zur Verfügung. Ein Risikoscore der International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT) hilft bei der Abschätzung der Prognose eines Patienten sowie bei der Therapieentscheidung. Der Score errechnet sich aus dem Alter des Patienten (jünger oder älter als 65 Jahre), konstitutionellen Symptomen (Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß), dem Hämoglobinwert, der Leukozytenzahl und dem Anteil der Blasten im peripheren Blut.
Für Patienten ohne Splenomegalie und damit geringem Risiko und keinen oder wenigen Symptomen kann demnach beobachtend abgewartet werden. Eine symptomorientierte Therapie oder die Aufnahme in eine Studie kommen ebenfalls infrage. Für Patienten mit Splenomegalie und entsprechenden Beschwerden kommen eine Behandlung mit Ruxolitinib oder die Aufnahme in eine Studie in Betracht. Dasselbe gilt für Patienten mit mittlerem und erhöhtem Risiko, wenn eine allogene Stammzelltransplantation nicht durchführbar ist. Ein JAK-Inhibitor kann aber auch vor einer allogenen Stammzelltransplantation zur Vorbehandlung und Reduktion des Milzvolumens eingesetzt werden. /
PZ / Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat in seiner frühen Nutzenbewertung bei Ruxolitinib einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen gefunden. Diese Beurteilung basiert auf Ergebnissen der COMFORT-I-Studie, in der der Wirkstoff Symptome der Myelofibrose besser linderte als Placebo. Darüber hinaus sah das IQWiG einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen in Hinblick auf das Überleben, dessen Ausmaß sich aber nicht quantifizieren lässt. Die Unterschiede zwischen den Studienarmen seien zwar nicht zu allen bisher vier Auswertungszeitpunkten statistisch signifikant zugunsten von Ruxolitinib ausgefallen. Durch den sehr hohen Anteil an Therapiewechslern werde der Überlebensvorteil durch Ruxolitinib aber eher unterschätzt, so das Institut.
Als Orphan Drug hätte Ruxolitinib die frühe Nutzenbewertung eigentlich gar nicht durchlaufen müssen. Das Medikament brachte Hersteller Novartis allerdings im Jahr 2013 mehr als 50 Millionen Euro Umsatz in der GKV. Ab dieser Schwelle müssen auch Mittel gegen seltene Erkrankungen ihren Zusatznutzen gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie belegen.
