Neues Target für Glucocorticoide |
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30.06.2008 15:45 Uhr |
<typohead type="3">Neues Target für Glucocorticoide
PZ / Die Arbeitsgruppe um Dr. Robert Fürst am Institut für Pharmazeutische Biologie der Ludwig-Maximilians-Universität München arbeitet seit Längerem an der Frage, ob »nicht-transkriptionelle Effekte« an der antientzündlichen Wirkung der Glucocorticoide beteiligt sind. Die Ergebnisse dieser 2007 veröffentlichten Arbeit (1) wurden auf der Frühjahrstagung der Deutschen Gesellschaft für experimentelle und klinische Pharmakologie und Toxikologie in Mainz mit dem Rudolf-Buchheim- Preis ausgezeichnet
Seit den 1950er-Jahren werden die Glucocorticoide als Antiphlogistika und Immunsuppressiva bei einer Vielzahl von Erkrankungen, zum Beispiel atopische Dermatitis, Arthritis oder chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, eingesetzt. Der hervorragenden Wirksamkeit der Glucocorticoide stehen allerdings vielfältige unerwünschte Wirkungen gegenüber, die insbesondere die Langzeittherapie erschweren.
Der molekulare Wirkungsmechanismus der Glucocorticoide wird im Wesentlichen auf die Beeinflussung transkriptioneller Prozesse zurückgeführt: Nach der Aktivierung des Glucocorticoidrezeptors durch den Liganden wirkt der Rezeptor zum einen als Transkriptionsfaktor und kontrolliert die Transkription bestimmter Gene, zum anderen als direkter Inhibitor proinflammatorischer Transkriptionsfaktoren wie NF-κB oder AP-1. Dieser Mechanismus, auch als Transrepression bezeichnet, ist für die meisten immunmodulatorischen und antientzündlichen Effekte der Glucocorticoide verantwortlich. Vor Kurzem ist ein weiterer Mechanismus entdeckt worden: Der Rezeptor ist in der Lage, ohne direkte Beeinflussung der Transkription spezifische intrazelluläre Signalwege zu aktivieren. Inwieweit diese »nicht-transkriptionellen Effekte« an der antientzündlichen Wirkung der Glucocorticoide beteiligt sind, war bisher ungeklärt.
Da die Arbeitsgruppe um Fürst sich schon seit längerer Zeit mit dem Potenzial der Mitogen-activated-protein-Kinase-Phosphatase-1 (MKP-1) beschäftigt, wurde die Frage gestellt, ob diese Phosphatase an der Wirkung der Glucocorticoide im Endothel beteiligt sein könnte und damit antientzündliche Effekte vermitteln kann. Bei entzündlichen Prozessen spielt das Endothel eine wichtige Rolle, da es die Einwanderung von Leukozyten in das entzündete Gewebe kontrolliert. Dabei bilden die Endothelzellen Adhäsionsmoleküle wie E-Selektin aus, die den Leukozyten erst die Anheftung an das Endothel ermöglichen.
Für die experimentellen Untersuchungen verwendete Fürst primäre humane Nabelschnurendothelzellen (HUVEC). Zunächst untersuchte die Arbeitsgruppe die Wirkung des Glucocorticoids Dexamethason auf den durch TNF-α aktivierten proinflammatorischen Trankriptionsfaktor NF-κB und das NF-κB-abhängige Adhäsionsmolekül E-Selektin. Die Oberflächenexpression von E-Selektin wurde dosisabhängig durch Dexamethason reduziert. Jedoch zeigte sich, dass nur in Konzentrationen größer oder gleich 100 nM eine Hemmung der NF-κB-Translokation und DNA-Bindungsaktivität auftritt. Die Hemmung der Expression von E-Selektin bei 1 bis 10 nM Dexamethason scheint also über einen anderen Weg vermittelt zu werden, den Fürst und Mitarbeiter als Hemmung der p38 Mitogen-activated-protein-kinase (MAPK) identifizieren konnten. Diese Hemmung war abhängig von der Aktivität zellulärer Phosphatasen. Es konnte weiter gezeigt werden, dass Dexamethason (1 nM) zur Rezeptor-abhängigen Induktion der mRNA-Expression für MKP-1 und der nachfolgenden MKP-1-Synthese führt. Der wichtigste Punkt der Arbeit lag in der Darstellung der Kausalität zwischen der durch Dexamethason induzierten MKP-1-Expression und der Hemmung der E-Selektin-Expression. Hierzu wurden Versuche an Endothelzellen durchgeführt, die zum einen durch Transfektion von MKP-1-Antisense-Oligonucleotiden, zum anderen aufgrund ihrer Differenzierung zum murinen, embryonalen MKP-1-/--Stammzellen nicht mehr in der Lage waren, die MKP-1 zu exprimieren. Es zeigte sich, dass in diesen Zellen die Effekte von Dexamethason aufgehoben waren.
Fürst konnte mit dieser Arbeit erstmalig zeigen, dass im humanen Endothel die Phosphatase MKP-1 durch Glucocorticoide in niedriger Konzentration hochreguliert wird und an deren antientzündlichen Wirkung beteiligt ist. Da das MKP-1-Gen keinen Glucocorticoid-Rezeptor-abhängigen Promotor besitzt, handelt es sich um eine nicht-transkriptionelle Wirkung der Glucocorticoide. An der Aufklärung der zugrunde liegenden cytosolischen Signalmechanismen arbeitet die Arbeitsgruppe zurzeit. Die Ergebnisse der Arbeit belegen, dass das Konzept der MKP-1 als interessantes pharmakologisches Target für eine antientzündliche Therapie ausbaufähig ist, vor allem im Hinblick auf die Überwindung der unerwünschten Wirkungen einer Glucorticoidtherapie. Die Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig es ist, molekulare Mechanismen auch etablierter Pharmaka genau zu untersuchen.
