Pharmakometrie in vielen Facetten

Die Abkürzung PAGE steht für »Popula­tion Approach Group Europe«. Dabei handelt es sich um einen Zusammen­schluss von Wissenschaftlern, die die Wechselwirkungen zwischen Mensch und Medikament mithilfe der sogenann­ten Pharmakometrie erfassen (siehe da­zu Interview: Schnittstelle von Pharmazie und Mathematik). Dazu verwenden sie Daten aus bereits vorhandenen oder ei­gens durchgeführten klinischen Studien, aus denen sie computergestützt und mithilfe geeigneter mathematischer Mo­delle spezielle Aussagen zum Krank­heitsverlauf, beziehungsweise zur Phar­makodynamik und/oder -kinetik ableiten. Auf diese Weise beschreiben sie zum Beispiel den zeitlichen Verlauf von er­wünschten und unerwünschten Wirkun­gen eines Wirkstoffs bei speziellen Pa­tientengruppen, wie etwa Hochbetagten und Kindern, Rauchern oder Menschen mit mehreren Krankheiten.

Pharmakometrie für Kinder

Chao Zhang von der Universität Kapstadt und ihre Kollegen forschen für die zahlreichen Kinder, die dort gleichzeitig mit HIV und Tuberkulose infiziert sind. Viele von ihnen erhalten deshalb eine antiretrovirale Therapie mit Lopinavir/Ritonavir, kombiniert mit dem Antibiotikum Rifampicin. »Letzteres senkt als starker Enzyminduktor die Bioverfügbarkeit von Lopinavir deutlich«, sagte Zhang. Doch auch zwischen Lopinavir und Ritonavir komme es zu pharmakokinetischen Interaktionen. Um dieses komplexe Wechselspiel zu umschreiben, teilten die Wissenschaftler rund 90 Kinder in vier Gruppen ein, denen sie die Medikamente in Standard- oder davon abweichenden Dosierungen verabreichten und anschließend regelmäßig Blut- und Urinproben für das Labor entnahmen. Aus diesen Daten, verknüpft mit verschiedenen pharmakokinetischen Formeln, entwickelten die Forscher ein Modell der Wechselwirkungen zwischen Lopinavir, Ritonavir und Rifampicin bei Kindern und leiteten daraus praktische Dosierungsvorschläge ab.

Auch US-amerikanische Wissenschaftler um Jeffrey Barrett vom Children`s Hospital of Philadelphia setzten die Pharmakometrie im Dienste von Kindern ein, nämlich zur Verbesserung der Methotrexat-Therapie bei Leukämien und anderen Krebserkrankungen. Aus selbst im Krankenhaus erhobenen klinischen Daten und Literaturrecherchen entwickelte das Team ein computergestütztes Modell, das Auskunft über die individuell erforderliche Methotrexat-Dosis und den pharmakokinetischen Verlauf der Behandlung gibt. Zukünftig soll es, so die Vision der Forscher, auch helfen, Vergiftungserscheinungen durch hoch dosiertes Methotrexat und dessen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten vorherzusagen. »Grundsätzlich sind solche Ansätze sehr wichtig, weil von Kindern bislang weit weniger klinische Studiendaten zur Verfügung stehen als von Erwachsenen«, kommentierte Barrett bei seinem Vortrag.

Wie dosieren bei Übergewicht

Vergleichsweise dürftig ist auch das Wissen zur Pharmakokinetik und -dynamik speziell bei Übergewichtigen. Hier können pharmakometrische Modelle wohl ebenfalls weiterhelfen. Sarah McLeay und ihre Kollegen von der australischen University of Queensland entwickeln damit eine Dosierungsstrategie für das Narkosemittel Propofol. »Normalerweise startet die Therapie mit einem Bolus von 2 bis 2,5  mg/kg KG, gefolgt von einer Erhaltungsinfusion von 6 bis 12 mg/kg KG«, sagte McLeay bei ihrem Vortrag. Zwar eigne sich eine solche direkt-lineare Dosierung bei Normalgewichtigen. Dagegen führe sie bei etwas kräftigeren Menschen leicht zu Unter- oder Überdosierungen. McLeay und Kollegen verknüpften bereits vorhandene klinische Daten von Übergewichtigen, die mit Propofol behandelt wurden, mit verschiedenen mathematischen Modellen. Auf diese Weise konnten sie ihre Vermutung festigen, dass sich das sogenannte Lean Body Weight (fettfreies Körpergewicht) weit besser als Dosierungsgrundlage von Propofol bei Übergewichtigen eignet als das Gesamt-Körpergewicht. Nun hoffen die Forscher, bald durch eine gezielte klinische Studie endgültig Klarheit zu schaffen. /