Synergieeffekte durch Kombination |
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01.06.2007 14:21 Uhr |
<typohead type="3">Synergieeffekte durch Kombination
Von Christiane Berg, Hamburg
Als erstes Glitazon ist das orale Antidiabetikum Pioglitazon bei Typ-2-Diabetikern auch für die Kombinationstherapie mit Insulin zugelassen. Die Kombination wirkt gegen zwei Ursachen von Typ-2-Diabetes: Insulinresistenz und Insulin-Sekretionsstörung.
Basis für die Zulassungserweiterung durch die EMEA war die PROactive (Prospective Pioglitazone Clinical Trial In Macrovascular Events)-Studie, in der Pioglitazon (Actos®) das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod bei Typ-2-Diabetikern signifikant um 16 Prozent senkte. Auch die Subgruppe der 5238 Typ-2-Diabetiker, die gleichzeitig mit Insulin behandelt wurde, profitierte hinsichtlich der kardialen Endpunkte. Dabei ging die kombinierte Behandlung nicht nur mit einer besseren Stoffwechseleinstellung, also einer Reduktion des HbA1c-Wertes, sondern auch mit einer geringeren Insulindosis einher.
»Die Kombination des Insulinsensitizers Pioglitazon mit exogenem Insulin zeigt synergistische Wirkeffekte, indem sie das Insulinangebot und die Insulinsensitivität erhöht und somit der Insulinresistenz und dem Insulinmangel als Schlüsselfaktoren der Pathogenese des Typ-2-Diabetes entgegenwirkt«, sagte Professor Dr. Christoph Rosak, Frankfurt am Main, auf einer Veranstaltung von Takeda Pharma.
Pioglitazon wirkt über den Zellkernrezeptor PPARg (Peroxisomal Proliferator Activated Receptor Gamma). Es optimiert den Glucosetransport und die Glykogensynthese und vermindert gleichzeitig die Gluconeogenese und die Lipidsynthese, indem es die Sensitivität der Zellen von Leber, Muskulatur und Fettgewebe steigert. Die Reduktion der Insulinresistenz mindert atherosklerotische Veränderungen der Gefäße. Durch direkte Reduktion der Intima-Media-Dicke verbessert Pioglitazon die Endothelfunktion und senkt das kardiovaskuläre Gesamtrisiko.
Jeder Prozentpunkt, der den HbA1c-Wert näher an den normoglykämischen Wert, also unter 6,5 oder besser 6 Prozent, bringt, wirkt sich günstig auf die Prognose aus. Um das Insulindefizit zu beheben, wird heute der frühzeitige Einstieg in die Insulintherapie bevorzugt, so Rosak. Aufgrund der Insulinresistenz seien Typ-2-Diabetiker und Ärzte dennoch mit zahlreichen Problemen konfrontiert: Der Stoffwechsel ist trotz steigender Insulindosen unzureichend eingestellt, sodass der Blutzucker auf erhöhtem Niveau schwankt und postprandiale Hyperglykämien stark ausgeprägt sind.
Die Gabe von Pioglitazon erhöht die Insulinempfindlichkeit der Gewebe. Bei deutlicher Reduktion der Dosis kann Insulin seine Wirkung stärker entfalten. Als Vorteile der Kombinationsbehandlung nannte Rosak neben der Senkung des kardiovaskulären Risikos die Möglichkeit der dauerhaften Senkung des HbA1c-Wertes sowie der Verbesserung des postprandialen Blutzuckers bei geringeren Schwankungen im Blutzuckerprofil. »Auf die Zulassung der Kombination haben Diabetologen daher lange gewartet«, sagte er.
Zielgruppen für die Kombitherapie
»Für die Kombinationstherapie eignen sich vor allem Patienten mit kardiovaskulärem Risiko, zum Beispiel nach einem Myokardinfarkt«, sagte Dr. Gerhard Klausmann, Aschaffenburg. Des Weiteren, so der Diabetologe, ist die Kombination bei Patienten mit Insulinresistenz indiziert, bei denen trotz optimaler Insulintherapie keine ausreichende Einstellung des HbA1c-Wertes erreicht wird. Charakteristisch für diese Patienten sind ein Body-Mass-Index (BMI) größer als 25 kg/m2, abdominelle Adipositas sowie Dyslipidämie und Hypertonie.
Von der Kombinationstherapie können auch Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion profitieren, da sie besonders stark zu Insulinresistenz und schwankenden Blutzuckerspiegeln neigen. Metformin ist kontraindiziert und Sulfonylharnstoffe sind häufig ungeeignet. Zudem sei die Kombinationstherapie bei Typ-2-Diabetikern geeignet, bei denen trotz hoher Insulindosen von mehr als 1,5 Einheiten Insulin pro Kilogramm Körpergewicht die optimale Einstellung des HbA1c-Wertes nicht umsetzbar ist.
Die Kombination mit Pioglitazon könne bei jedem Insulinregime durchgeführt werden, betonte der Diabetologe. Voraussetzung seien jedoch die Fähigkeit des Patienten zur Blutzucker-Selbstmessung und ausreichende Compliance. Bei der empfohlenen Einstiegsdosierung von 30 mg Pioglitazon pro Tag (bei Bedarf Steigerung auf 45 mg) sollte die Insulindosis initial um bis zu 30 Prozent reduziert werden, um Hypoglykämien und Gewichtszunahme vorzubeugen. Gerade in den ersten vier Wochen sei die engmaschige Kontrolle der Blutzuckerwerte und des Körpergewichts erforderlich.
Eine Gewichtszunahme von mehr als drei Kilogramm innerhalb der ersten Wochen könne auf Flüssigkeitsretention als Nebenwirkung des Pioglitazons hinweisen. In diesem Fall kann die Gabe eines kaliumsparenden Diuretikums wie Amilorid oder Triamteren in Kombination mit niedrig dosiertem Hydrochlorothiazid oder dem Aldosteronantagonisten Spironolacton angezeigt sein. Eventuell ist eine Dosisreduktion von Pioglitazon nötig.
Insgesamt könne bei zusätzlicher Einnahme von Pioglitazon zur Insulintherapie, wie sie in den USA bereits seit 1999 praktiziert wird, die Insulindosis um bis zu 50 Prozent gesenkt werden. In einigen Fällen könne das Insulin sogar ganz abgesetzt werden. Auch die Kombination von Pioglitazon, Insulin und Metformin sei generell sinnvoll, da Metformin eine noch effektivere Senkung des HbA1c-Wertes bei Gewichtsneutralität wahrscheinlich macht.
Übergewicht hat entscheidenden Einfluss auf die Epidemiologie des Typ-2-Diabetes: 25 Millionen Menschen in Deutschland sind adipös. 40 bis 60 Prozent davon entwickeln im Laufe ihres Lebens Diabetes mellitus. Ohne Trendwende werde die Zahl der nicht diagnostizierten Diabetes-Erkrankungen in Deutschland bis 2010 von derzeit sechs auf schätzungsweise zehn Millionen ansteigen wird, sagte Klausmann. Nicht zu unterschätzen sei auch die Zahl unerkannter Diabetiker. Ob entdeckt oder unerkannt: Insgesamt leide derzeit jeder zweite Mann und jede dritte Frau im Alter von 55 bis 74 Jahren an einer gestörten Glucosetoleranz.
